抗病毒化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体、用于制备它们的方法以及包含它们作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种新型化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体，制备它们的方法以及包含它们作为有效成分的预防或治疗病毒性疾病的药物组合物。依据本发明专利技术的新型化合物不仅具有低的细胞毒性，而且具有极好的对抗包括柯萨基病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的小核糖核酸病毒的抗病毒活性，因此其可用作预防或治疗病毒性疾病的药物组合物，所述病毒性疾病如脊髓灰质炎、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、感冒、疱疹性咽峡炎、口蹄疫疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎、鼻窦炎或中耳炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体、用于制备它们的方法以及包含它们作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物
本专利技术涉及新型化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体、用于制备它们的方法以及包含它们作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物。
技术介绍
小核糖核酸病毒是具有长为7.2-8.5Kb的RNA基因组的无包膜的正单链RNA病毒。这些病毒非常小，呈球状，大小约22-30nm，且很久前即被首次确认。属于小核糖核酸病毒科的病毒为肠病毒属，包括鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨基病毒A、柯萨基病毒B、艾柯病毒以及甲肝病毒。小核糖核酸病毒和RNA病毒引起的疾病有多种，覆盖范围从呼吸道疾病到消化道疾病、循环系统疾病，再到皮肤类疾病，其实例包括脊髓灰质炎、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性咽峡炎和口蹄疫疾病。然而，尚没有治疗这些疾病的治疗制剂。处于研发阶段的大部分药物为脱壳抑制剂。属于小核糖核酸病毒科的病毒会引起包括前述的呼吸道疾病在内的多种疾病，其会引发卫生、社会和经济问题。小核糖核酸病毒是水源性疾病的主要病原体。其十分稳定，难以杀灭，不断地引起相关的病毒性疾病。人鼻病毒(hRV)最近已经与大多数哮喘急性发作有关，并且被认为甚至存在于许多稳定的哮喘病人的支气管组织中。取自哮喘病人和非哮喘病人的各自的支气管粘膜活检标本的对照显示：与非哮喘病人相比较，哮喘病人下呼吸道中更极高频率地检测出人鼻病毒。目前也已经报道，鼻病毒的存在与哮喘的临床严重程度相关。此外，人鼻病毒会引起慢性阻塞性肺病、肺炎、鼻窦炎、中耳炎以及哮喘。鼻病毒是普通感冒的主要病因，而肠病毒诱导的疾病包括脑膜炎、呼吸道感染等。提供对抗脊髓灰质炎病毒的疫苗付出的广泛努力已经显著降低世界各地脊髓灰质炎的发作，但在尼日尔、尼日利亚、埃及、印度、巴基斯坦和阿富汗仍然有该疾病病例的报道。甲型肝炎现在在一定程度上可以控制，归因于甲型肝炎病毒的疫苗。然而，迄今为止尚未开发出柯萨基病毒、艾柯病毒或鼻病毒的疫苗。特别地，柯萨基病毒B是引起心肌炎的主要病因，严重情况下其可能会发展成需要心脏移植的特发性扩张性心肌病。恩韦肟衍生物被认为是最有前景的候选药，其具有广泛的抗肠病毒活性和抗鼻病毒活性。恩韦肟通过结合至病毒复制中用于形成RNA中间体所需的病毒蛋白3A而干扰正链RNA的合成(HeinzBAandVanceLM:JVirol,1995,69(7),4189-97)。然而，在临床研究中观测到该化合物具有很小或几乎没有治疗效果，检测到其药代动力学不充分，并且检测到不想要的副作用(MillerFD等人:AntimicrobAgentsChemother,1985,27(1),102-6)。已经基于对病毒蛋白酶2C的复杂结构和功能的了解开发了蛋白酶抑制剂AG7088。在纳摩尔级浓度范围内的细胞培养基中，AG7088已经显示出对抗48种鼻病毒类型和柯萨基病毒A21、B3，肠病毒70以及艾柯病毒11(PattickAK等人:AntimicrobilaAgentsChemother,1999,43(10),2444-50)的作用。由于病毒衣壳分子结构的清晰化，已经得到用于设计衣壳阻断剂为目的的先决条件——“WIN物质”(DianaGD:CurrMedChem2003,2,1-12)。它们会抑制鼻病毒和肠病毒的吸附和/或脱壳。一些WIN物质仅对小核糖核酸病毒的个别种类或病毒类型有高的特异性作用。其他衍生物既抑制鼻病毒又抑制肠病毒的复制。如阿立酮、二恶沙利以及吡罗达韦就属于WIN物质。这些化合物在细胞培养基中显示出非常好的抗病毒作用。然而，差的溶解度(阿立酮)、低的生物利用度(阿立酮和二恶沙利)、快的新陈代谢和排泄(二恶沙利和WIN54954)以及副作用，如皮疹(WIN54954)使得无法进行临床应用。普拉康纳利(Pleconaril)，另外一种类型的WIN物质，具有非常好的口服生物利用度，并且其结合至病毒壳体内的疏水性口袋后会抑制鼻、艾柯(echo)和柯萨基病毒(PevearDC等人:AntimicrobAgentsChemother1999,43(9),2109-15；McKinlayMA等人:AnnuRevMicrobiol1992,46,635-54)的渗透。因此，普拉康纳利对广谱病毒性疾病，从普通感冒到病毒性脑膜炎或心肌炎有潜在的作用。观察到其对鼻病毒、肠病毒71和柯萨基病毒B3有抗性(LedfordRM等人:JVirol2004,78(7),3663-74；GroarkeJM等人:JInfectDis1999,179(6),1538-41)。然而，所证明的疗效并不足以使普拉康纳利在美国注册(Picovir,Viropharma,USA)为用于治疗鼻病毒感染的制剂。2002年3月，相应的申请被食品药品管理局(FDA)拒绝，这是因为其治疗成功率太低且观测到有副作用。当评估BTA-798对鼻病毒的体内和体外功效时，发现其比普拉康纳利具有更高的抗病毒活性，并且现在已处于临床研究(Ryan,J.等人，AntiviralRes[18thIntlConfAntiviralRes(April11-14,Barcelona)2005]2005,65(3):AbstLB-11)。然而，已经开发的用于治疗肠病毒或鼻病毒的抗病毒药物尚未获得批准。因此，本专利技术的专利技术人在研究对抗包括柯萨基病毒、肠病毒、艾柯病毒和脊髓灰质炎病毒的小核糖核酸病毒时合成了本说明书的式1所示的新型化合物并证实了所述化合物具有很好的对抗包括柯萨基病毒、肠病毒、艾柯病毒和脊髓灰质炎病毒的小核糖核酸病毒的抗病毒活性，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
技术目的本专利技术的目的在于提供本说明书式1或式2所示的化合物，以及其药学上可接受的盐或光学异构体。本专利技术的另一个目的在于提供一种用于制备上述式1或式2所示的化合物的方法。本专利技术的又一个目的在于提供一种包含所述化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物。技术方案为实现以上目的，本专利技术提供以下式1或式2所示的化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体。[式1][式2]在以上式1和式2中，R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c和R4d，X、L以及R5分别如本说明书中所定义的，以上式1和式2所示的化合物彼此以平衡状态存在。此外，如以下反应方程式1所示，本专利技术提供一种用于制备以上式1或式2所示的化合物的方法，该方法包括如下步骤(步骤1)：将式3或式4所示的化合物以及式5所示的化合物置于有反应催化剂的溶剂中，然后搅拌。[反应方程式1]在以上反应方程式1中，Xa为–OH或–NH2，R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c和R4d，R5、X以及L分别如以上式1和式2中所定义的。另外，本专利技术提供一种包含以上式1或式2所示的化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物。有益效果根据本专利技术，彼此以相互平衡状态存在的式1或式2所示的化合物不仅具有低的细胞毒性，而且具有极好的对抗包括柯萨基病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式1或式2所示的化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体：(在以上式1和式2中，R1为–H、C1‑6的直链或支链烷基或者–NO2；R2为–H、C1‑6的直链或支链烷基或者–NH2；R3为–H,或者C1‑6的直链或支链烷基；R4a,R4b,R4c和R4d独立地为–H或者C1‑6的直链或支链烷基；X为‑0‑,‑NH‑或–NR6‑，其中R6为C1‑6的直链或支链烷基；L为单键,其中R11为＝0,＝NH或＝S，a、b、c、d、e独立地为0‑5的整数；R5为至少一个5‑6原子的杂芳基，包括一个或多个选自以下的杂原子：–CN、C1‑10的直链或支链烷基、C1‑10的直链或支链卤代烷基、苯基、苯基C1‑6的直链或支链烷基、苯基C1‑6的直链或支链烯基、N、O和S；5‑8原子的杂环烷基，包括一个或多个选自N、O和S的杂原子；5‑6原子的杂环烯基，包括一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中，在苯基、苯基C1‑6的直链或支链烷基、苯基C1‑6的直链或支链烯基中，苯基可以用选自‑OH、卤素、C1‑6直链或支链烷基、C1‑6直链或支链烷氧基以及‑NO2的一个或多个取代基取代；其中，在杂芳基、杂环烷基、杂环烯基中，一个或多个选自‑OH、卤素以及C1‑6直链或支链烷基可被取代，R7和R8独立地为‑H、C1‑6直链或支链烷基、未被取代的或至少一个直链或支链烷基被取代的苯基，所述R9、R10和R11独立地为‑H或C1‑10直链或支链烷基，所述Z为‑O‑或‑S‑，所述f、g、h和i独立地为0‑5的整数，以上式1和式2所示的化合物彼此以平衡状态存在。)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.14 KR 10-2012-01460811.一种如下式1或式2所示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1][式2]其中，在以上式1和式2中，R1为–H、直链或支链的C1-6烷基或者–NO2；R2为–H、直链或支链的C1-6烷基或者–NH2；R3为–H；R4a,R4b,R4c和R4d独立地为–H或者直链或支链的C1-6烷基；X-L-R5选自：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式1或式2所示的化合物选自以下化合物中的任一个：N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]呋喃-9b-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1，2-b]苯并呋喃-9b-基)-3-(2-硝基苯基)-2-氧代丙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1，2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代丙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1，2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代戊酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1，2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代辛酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-4-硝基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1，2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1，2-b]苯并呋喃-9b-基)-3-(4-羟苯基)-2-氧代丙酰胺；N-(1-氨基-4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N-(1-氨基-4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；N-(4b-羟基-7,8-二甲基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；N-(4b-羟基-7,8-二甲基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N-(4b-羟基-7,8-二甲基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代丙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-4-硝基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-4-(甲硫基)-2-氧代丁酰胺；N-(1-氨基-4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-4b，10-二氢-9bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代丙酰胺；N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-4b，10-二氢-9bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9b-基)-2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-4b，10-二氢-9bH-茚并[1,2-b]苯并呋喃-9...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑永植，韩水逢，李钟娇，金海洙，申珍洙，约翰·奈茨，亨德里克·杨·蒂博，马尔帕尼·亚什沃德汉·拉德哈莫汉，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，鲁汶大学研究开发部，
类型：发明
国别省市：韩国;KR