本发明专利技术涉及式（１．０．０）化合物，以及药物组合物在治疗下列疾病中的应用：炎性、呼吸系统和过敏性疾病和病症，尤其是哮喘；慢性堵塞性肺病（ＣＯＰＤ），包括慢性支气管炎、肺气肿、和支气管扩张；慢性鼻炎；和慢性窦炎。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
1.0 供参考的未决申请参考其所基于的第PCT/IB98/00315号未决国际申请和US申请，二者都是在1998年3月10日提交的(Attorney Docket No.PC9762A)，并且以WO 98/45268于1998年10月15日公开；其要求于1997年4月4日提交、现已放弃的第60/043403号申请(AttorneyDocket No.PC9762)为优先权；该申请公开了烟酰胺衍生物，所述烟酰胺衍生物具有作为PDE4同工酶抑制剂的生物活性，并因此可用于治疗炎症和呼吸系统以及过敏性疾病和病症。在上述申请中没有公开指导本领域技术人员认识到本专利技术新化合物或其对PDE4同工酶的出乎意料的高水平抑制活性的任何内容。还参考于1999年6月30日提交的第09/345,185号未决申请(Attorney Docket No.PC10096A)；其要求于1998年10月21日提交的第60/105,120号申请(Attorney Docket No.PC10096)为优先权，该申请公开了化合物和制备N-取代的烟酰胺衍生物的方法。然而，所公开的化合物和方法与本专利技术化合物和方法不同。本申请还参考下列相同日期提交的未决申请文件AttorneyDocket Nos.PC10523；PC10546；PC10657；PC10690；和PC10691，这些申请涉及其它类可用作PDE4同工酶的选择性抑制剂的烟酰胺衍生物。2.0 专利技术背景3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括一大类酶，这些酶分成在结构、生化和药理方面彼此不同的至少11个不同的族。在每族内的酶通常称为同工酶。这类酶总共包括15种以上的基因产物，并且进一步的多样性是由于这些基因产物的差别剪接和翻译后加工导致的。本专利技术主要涉及4种第4族PDE的基因产物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C、和PDE4D。这些酶统称为PDE4D同工酶族的同种型或亚型。下文将更详细地描述PDE4同工酶亚型的基因组织、分子结构和酶活性、差别剪接、转录调控和磷酸化、分布和表达以及选择性抑制。PDE4的特征是，选择性、高亲和性地水解第二信使环核苷酸腺苷3′，5′-环一磷酸(cAMP)，敏感地被环戊苯吡酮抑制。近几年已发现了PDE4的多种选择性抑制剂，并且已经在多种不同的疾病模型中表明了该抑制作用所导致的有益药理作用。参见例如Torphy等人，Environ.Health Perspect.102 Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等人，J.Med.Chem.39 120-125，1996；Schneider等人，Pharmacol.Biochem.Behav.50 211-217，1995；Banner和Page，Br.J.Pharmacol 114 93-98，1995；Barnette等人，J.Pharmacol Exp.Ther.2736 74-679，1995；Wright等人″CP-80633—一种选择性磷酸二酯酶-4抑制剂的体内和体外支气管松弛活性的差别，＂Can.J.Physiol.Pharmacol 75 1001-1008，1997；Manabe等人＂KF19514-一种磷酸二酯酶4和1抑制剂的抗炎和支气管扩张性质，＂Eur.J.Pharmacol.332 97-107，1997；和Ukita等人＂作为止喘剂的新的、有效的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂一系列1-吡啶基萘衍生物的合成和生物活性，＂J.Med.Chem.42 1088-1099，1999。因此，本领域仍然对发现另外的选择性PDE4抑制剂有很大兴趣。本专利技术还涉及选择性PDE4抑制剂在多种炎性、呼吸系统和过敏性疾病和病症的改进治疗中的应用，所述疾病和病症尤其是哮喘；慢性堵塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿、和支气管扩张；慢性鼻炎；和慢性窦炎。然而，迄今为止在本领域内，哮喘和其它堵塞性气道疾病的一线治疗是使用非选择性PDE抑制剂茶碱、以及己酮可可碱和IBMX，三者分别由式(0.0.1)、(0.0.2)、和(0.0.3)代表 以PDE作为其一个生化目标的茶碱除了具有支气管扩张活性以外，还影响患者的血管系统，增加肺动脉压、抑制炎性细胞反应、并引起嗜酸细胞的程序死亡。茶碱的不利反应，最经常是心脏节律障碍和恶心也是由PDE抑制介导的，这促使人们寻找具有下列性质的选择性更强的PDE抑制剂能够在体外抑制免疫细胞功能，在体内抑制过敏性肺炎，同时具有改进的副作用性质。在患有哮喘和其它堵塞性气道疾病的患者的气道内，PDE4是药物开发的最重要的PDE同工酶靶，这是因为其分布在气道平滑肌和炎性细胞内。因此，本领域迄今为止已设计了几种在上述非选择性黄嘌呤的心血管、胃肠道、和中枢神经系统副作用方面具有改进的治疗指数的PDE4抑制剂。气流堵塞和气道炎症是哮喘以及COPD的特征。虽然支气管哮喘的主要特征是嗜酸细胞性炎症，但是嗜中性白细胞似乎在COPD的发病机理中起主要作用。因此，涉及平滑肌松弛、并且也在嗜酸细胞和嗜中性白细胞中发现的PDE可能是这两种疾病进展的本质要素。所涉及的PDE包括PDE3和PDE4，并且已经发现了作为选择性PDE3抑制剂和双重PDE3/4选择性抑制剂的支气管扩张性抑制剂。这些抑制剂的实例有甲氰吡酮—一种选择性PDE3抑制剂，以及扎达维林和苯芬群—这二者都是双重PDE 3/4选择性抑制剂，它们分别由式(0.0.4)、(0.0.5)、和(0.0.6)代表 然而，苯芬群只有通过吸入施用时才导致支气管扩张，扎达维林只有弱的短暂的支气管扩张作用。甲氰吡酮是一种强心剂，引起短暂的支气管扩张作用和轻度的抗支气管缩小的保护作用，但是具有显著的不利作用，例如心动过速和低血压。使用弱选择性的PDE4抑制剂替贝拉特和选择性的PDE5抑制剂苯氮嘌呤酮也获得了不能令人满意的结果，二者可分别由式(0.0.7)和(0.0.8)代表 随着发现和开发了选择性的PDE4抑制剂，在本领域内已取得了更大成功。在体内PDE4抑制剂减少嗜酸细胞向接种变应原的动物的肺中的流动，同时还减轻了接种变应原后发生的支气管缩小和增强的支气管反应性。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞的活动，包括CD4+T-淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱细胞；减轻肺水肿；抑制兴奋性非肾上腺素能非胆碱能神经传递(eNANC)；增强抑制性非肾上腺素能非胆碱能神经传递(iNANC)；减轻气道平滑肌致有丝分裂作用；和引起支气管扩张。PDE4抑制剂还抑制多种与COPD病理生理学有关的炎性细胞的活动，这些炎性细胞包括单核细胞/巨噬细胞、CD8+T-淋巴细胞、和嗜中性白细胞。PDE4抑制剂还减轻血管平滑肌致有丝分裂作用，并可能干扰气道上皮细胞产生粗炎性介质的能力。通过从其颗粒中释放中性蛋白酶和酸性水解酶，并产生反应性氧类物质，嗜中性白细胞导致与慢性炎症有关的组织破坏，并进一步参与病症例如肺气肿的病变。迄今为止已经发现的提供治疗优点的选择性PDE4抑制剂包括SB-207,499，其商品名为ARIFLO，可由式(0.1.9)代表 在有大量患者参加的实验中，在第2周，与无效对照剂相比，以5、10和15mg的剂量每日两次口服施用的SB-207，499显著地增加本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１．０．０）的化合物：＊＊＊ （１．０．０）或其可药用盐，其中－ｊ是０或１；－ｋ是０或１；－ｍ是０或１；－ｎ是１或２；－Ｗ是－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｔ］－，其中ｔ是０、１、或２；或－Ｎ（Ｒ↑［３］）－； 其中－Ｒ↑［３］是－Ｈ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、－ＯＲ↑［１２］、苯基、或苄基；－Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］分别独立地选自－Ｈ、－Ｆ、－ＣＦ↓［３］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、苯基 、或苄基；其中所述烷基、环烷基、苯基、或苄基可分别独立地被０－３个取代基Ｒ↑［１０］取代；条件是：对于上述以及所有其它适用的Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］的含义，当作为Ｒ↑［Ａ］或Ｒ↑［Ｂ］的取代基的Ｒ↑［１０］具有－ＯＲ↑［１２］、－ＯＣ（＝ Ｏ）Ｒ↑［１２］、或－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］的含义时，所述－ＯＲ↑［１２］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１２］、或－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］与作为Ｅ的含义的－ＯＲ↑［１２］的位置关系不是邻位关系；其中Ｒ↑［１０ ］选自－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＯＲ↑［１２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１３］、－ＮＲ↑［１２］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１３］、和－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］；其中Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］分别独立地选自－Ｈ、－（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］）烷基、苯基、或苄基；其中所述烷基、苯基、或苄基被０－３个选自Ｆ和Ｃｌ的取代基取代；或者－Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］一起形成式（１．１．０）的螺合基团，条件是ｍ为１：＊＊＊ （１．１．０）其中－ｒ和ｓ独立地 为０－４，条件是：ｒ＋ｓ之和至少为１、但是不大于５；且－Ｑ↑［Ａ］选自－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨＦ、－ＣＦ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）－、－Ｏ－；和－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｔ］－，其中ｔ是０、１、或２；并且所述螺合基团在其任何一个或多个碳原子 上、包括在定义Ｑ↑［Ａ］的－ＣＨ↓［２］－的碳原子上被０－３个取代基Ｒ↑［１０］取代，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［１０］具有与上述定...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RJ钱伯斯，TV马吉，A马法特，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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