用作药物的嘧啶或三嗪羧酸衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ所示羧酸衍生物，式中：Ｒ表示甲酰基、ＣＯ↓［２］Ｈ或可水解成ＣＯＯＨ的基团；Ｘ表示氮或ＣＲ↑［１４］，Ｒ↑［１４］表示氢、或与Ｒ↑［３］一起形成其中的一个亚甲基可被氧代替的３或４亚烷基或亚烯基，Ｙ表示硫或氧或单键；Ｚ表示硫或氧。其它取代基的定义见说明书。这些衍生物可用于制备药物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些特定羧酸衍生物作为药物的用途。内皮缩血管肽是由血管内皮合成和释放的由21个氨基酸组成的多肽。内皮缩血管肽以三种异构形式ET-1、ET-2和ET-3存在。本文中所述的内皮缩血管肽意指内皮缩血管肽的一种或全部异构形式。内皮缩血管肽是一种有效的血管收缩剂，并对血管状况有影响。已知这种血管收缩作用是通过内皮缩血管肽与其受体结合引起的(Nature 332(1988)411-415；FEBS Letters 231(1988)440-444，和Biocheni.Biophys.Res.Commun.154(1988)868-875)。太多或过量释放内皮缩血管肽会在外周、肾和大脑血管中导致持续血管收缩，引起病症。文献中报道，发现高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺综合症或动脉粥样硬化患者以及哮喘病患者的气管中的血浆内皮缩血管肽量较高(Japan.J.Hypertension 12(1989)79，J.Vascular Med.Biology2(1990)207，J.Am.Med.Association 264(1990)2868)。因此，专一地抑制内皮缩血管肽与受体结合的物质也应能对抗内皮缩血管肽的上述各种生理作用，因此适于用作药物。我们已发现，某些特定羧酸衍生物是内皮缩血管肽受体的良好抑制剂。本专利技术涉及下式I所示羧酸衍生物用于制备药物、特别是用于制备内皮缩血管肽受体的抑制剂的用途， 式中R是甲酰基、CO2H或者可被水解成COOH的基团；R2是卤、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基；X是氮或CR14，其中，R14是氢、或者与R3一起形成其中的一个亚甲基被氧代替的3元或4元亚烷基或亚烯基；R3是卤、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基，或者如上所述R3与R14相连形成一个5元或6元环；R4是·可带有1-5个卤原子和/或1个下列取代基的C1-C10烷基C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；·可带有1-5个卤原子并带有1个下列取代基的C1-C10烷基含有1-3氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂芳环，该杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或者2个下列取代基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；·可含有1个氧或硫原子、并且可带有1-5个卤原子和/或1个下列取代基的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；·可带有1-5个卤原子和/或1个下列取代基的C3-C6链烯基或C3-C6链炔基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，C1-C8烷基羰基，C1-C8烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；·含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或者2个下列取代基C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；·可被1个或多个下列基团取代的苯基或萘基卤，硝基，氰基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4烷硫基，氨基，C1-C4烷氨基，或者C1-C4二烷基氨基；·R4和R5以及相邻的碳原子一起形成3-8元环，该环可含有1个氧或硫原子、并且可带有1-3个下列取代基C1-C4烷基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；R5是氢、C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基烷基、苯基，或者如上所述R5与R4相连形成3-8元环；R6是·C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C6链炔基或C3-C8环烷基，这些基团可被1或多个下列基团取代卤，硝基，氰基，C1-C4烷氧基，C3-C6链烯基氧基，C3-C6链炔基氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷氨基，二(C1-C4烷基)氨基，苯基，苯氧基，或者被1或多个(例如1-3个)卤、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基取代的苯基；·可被1或多个下列基团取代的苯基或萘基卤，硝基，氰基，羟基，氨基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，苯氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氨基，或C1-C4二烷基氨基；·含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环可带有1-4个卤原子和/或1个或者2个下列取代基C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷硫基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列取代基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；Y是硫或氧，或者是一单键；Z是硫或氧。本专利技术化合物由环氧化物IV起始制备，IV由常规方法用醛或酮II或者烯烃III制备(例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)第2版，1983，862和750页) 使式IV所示环氧化物(例如R＝COOR10)与式V所示醇或硫醇(其中的R6和Z的意义如权利要求1中所述)反应，可以制得式VI所示羧酸衍生物 为此，将式IV化合物与过量(例如1.2-7、优选2-5摩尔当量)式V化合物在50-200℃(优选80-150℃)加热。该反应也可在稀释剂存在下进行。为此可以使用对所用试剂呈惰性的所有溶剂。这些溶剂或稀释剂的示例是水；可被氯化的脂族、脂环族和芳族烃，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯化乙烯和三氯乙烯；醚，如二异丙醚、二丁醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃；酮，如丙酮、丁酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；腈，如乙腈和丙腈；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和乙二醇；酯，如乙酸乙酯和乙酸戊酯；酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示羧酸衍生物用于制备药物的用途： ＊＊＊ Ⅰ 式中： Ｒ是甲酰基、ＣＯ↓［２］Ｈ或者可被水解成ＣＯＯＨ的基团； Ｒ↑［２］是卤、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基； Ｘ是氮或ＣＲ↑［１４］，其中，Ｒ↑［１４］是氢、或者与Ｒ↑［３］一起形成其中的一个亚甲基被氧代替的３元或４元亚烷基或亚烯基； Ｒ↑［３］是卤、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基，或者如上所述Ｒ↑［３］与Ｒ↑［１４］相连形成一个５元或６元环； Ｒ↑［４］是 .可带有１－５个卤原子和／或１个下列取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有１－５个卤原子和／或１－３个下列取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基； .可带有１－５个卤原子并带有１个下列取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基：含有１－３氮原子和／或１个硫或氧原子的５元杂芳环，该杂芳环可带有１－４个卤原子和／或１个或者２个下列取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基和／或苯基； .可含有１个氧或硫原子、并且可带有１－５个卤原子和／或１个下列取代基的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烯基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基，苯基、苯氧基或苯基羰基，其中的苯基又可带有１－５个卤原子和／或１－３个下列取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基； .可带有１－５个卤原子和／或１个...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E保曼，UJ沃盖尔巴彻，J海恩海莫尔，D克林吉，H里彻尔斯，B克罗格，S比亚罗詹，C伯尔施维勒，W沃耐特，L尤恩格，M拉莎克，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]