用作抗癌剂的嘧啶衍生物制造技术

一种式（Ⅰ）化合物，其中取代基如正文限定，用于在温血动物如人中抑制胰岛素样生长因子１受体活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗癌剂的嘧咬衍生物本专利技术涉及某些新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，它们 具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗人或动物机体的方法。本专利技术还 涉及制备嘧啶衍生物、包含它们的药用组合物的方法以及它们在治 疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物如人的实体 瘤的药物中的用途。胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组 成。IGF-I和IGF-II两种配体是促有丝分裂肽，通过与1型胰岛素样 生长因子受体(IGF-1R)的相互作用发出信号，该受体是一种杂-四聚 体的细胞表面受体。任何一种配体的结合刺激|3链胞内区的酪氨酸 激酶域活化，导致几种酪氨酸残基磷酸化，引起各种信号分子募集 和活化。已经显示细胞内区域可传送细胞内的有丝分裂、存活、转 化和分化信号。IGF-1R的结构和功能已经由Adams等综述(Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000)。 IGF-IIR (也称为甘 露糖6-磷酸酯受体)没有这样的激酶域，不标志有丝分裂，但可在细 胞表面调控配体可用性，抵消IGF-1R的作用。IGF结合蛋白(IGFBP) 控制循环IGF的可用性，通过溶蛋白性裂解可介导IGF从这些结合 蛋白中释放。这些其它的IGF轴组分已经由Collett-Solberg和Cohen 综述(Endocrine, 12, 121-136, 2000)。大量证据表明IGF信号与细胞转化以及肺瘤发病和进展有关。 已证明IGF是主要的存活因子，防御癌基因诱导的细胞死亡 (Harrington等，EMBO J, 13, 3286-3295, 1994)。已经显示缺乏IGF-IR 的细胞不易被几种不同癌基因(包括SV40T抗原和ras)转化，而这些 癌基因可有效转化对应的野生型细胞(Sell等，Mol. Cell Biol, 14, 3604-12, 1994)。 IGF轴组分的上调可见于各种胂瘤细胞系和组织，特别是 享'L月泉癌(Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000)、前列腺癌(Djavan等，World J. Urol, 19, 225-233, 2001, 和O'Brien等，Urology, 58, 1-7, 2001)和结肠癌(Guo等， Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992)。相反，IGF國IIR被认为是肺 瘤抑制物，在 一 些癌症中被删除(DaCosta等，Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94， 2000)。越来越多流行病学研究证 明循环IGF增加(或IGF-1:IGFBP3比率增力口)与癌症危险性有关(Yu 和Rohan, J. Natl. Cancer Inst., 92, 1472-1489, 2000)。转基因小鼠模型 也提示IGF标志肿瘤细胞开始增殖(Lamm和Chnstofori， Cancer Res. 58, 801-807, 1998, Foster等，Cancer Metas. Rev., 17, 317-324, 1998,和 DiGio菌ni等，Proc. Natl. Acad. Sci, 97, 3455-3460, 2000)。几种体外和体内策略已经提供重要证据，抑制IGF-IR信号可逆 转转化的表型和抑制肿瘤细胞生长。这些包括中和抗体(Kalebic等， Cancer Res., 54, 5531-5534, 1994)、反义寡核苷酸(Resmcoff等，Cancer Res., 54， 2218-2222, 1994)、三股螺旋形成的寡核苷酸(Rinmnsland等, Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 15 5854-5859, 1997)、反义mRNA (Nakai丽a 等，Cancer Res., 60, 760-765, 2000)和显性负受体(D，Ambrosio等， Cancer Res., 56, 4013-4020, 1996)。反义寡核苷酸已经显示抑制IGF-IR 表达可诱导体内细胞凋亡(Resnicoff等，Cancer Res., 55, 2463-2469, 1995)并已在人体内使用(Resnicoff等，Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 40 Abs 4816, 20， 1999)。然而，这些方法都没有具体针对治疗主要的 实体瘤疾病。既然IGF信号增加表明肿瘤细胞生长和存活，而且阻断IGF-IR 功能可逆转这种现象，那么抑制IGF-IR酪氨酸激酶域是治疗癌症的 合适疗法。用显性负相IGF-IR变异体的体外和体内研究支持这种观 点。具体来讲，已经证明阻断受体酪氨酸激酶活性的ATP结合位点 的点突变可有效预防肿瘤细胞生长(Kulik等，Mol. Cell. Biol, 17, 1595-1606, 1997)。几项证据显示正常细胞对抑制IGF信号引起的凋亡的敏 感性较低，表明这样治疗的治疗界限是可行的(Baserga, TrendsBiotechnoL, 14， 150-2, 1996)。关于选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的报道很少。Parrizas等 描述了具有一些体外和体内功效的tyrphostins (Parrizas等， Endocrmology, 138:1427-33 (1997))。这些化合物的功效和对胰岛素受 体的选择性有限。Telik Inc.已经描述了对胰岛素受体具有选择性但体 外抗肿瘤细胞的功效仍有限的杂芳基-芳基脲(公开的PCT专利申请 号WO 00/3545"。 Novartis已公开吡唑并嘧咬化合物(称为NVP-AEW541)，据报道它可抑制IGF-IR酪氨酸激酶(Garcia-Echevenia等， Cancer Cell, 5:231-39 (2004》。Axelar已经描述鬼臼毒素衍生物是特 异性IGFR酪氨酸激酶抑制剂(Vasilcanu等，Oncogene, 23: 7854-62 (2004))， Aventis已经描述环脲衍生物及其作为IGF-1R酪氨酸激酶 抑制剂的用途(WO 2004/070050)。另外，据报道几种抗IGFR抗体可阻断受体信号，在动物模型中 抑制胂瘤生长(Cohen等，Clin. Cane. Res., 11: 2063-73 (2005); Burtmm 等，Cane. Res" 63: 8912-21 (2003); Goetsch等，Int.丄Cancer, 113: 316-28 (2005)和Maloney等，Cane. Res" 63: 5073-83 (2003》。WO 03/048133描述在2-和4-位被取代氨基取代的具备IGF-1R 酪氨酸激酶抑制活性的嘧啶衍生物。没有公开其中氨基取代基的氮 原子形成杂环部分的化合物。WO 02/50065公开某些吡唑基-氨基取代的嗜咬衍生物具备蛋白 激酶抑制活性(特别是作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ↑［１］选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；Ｒ↑［２］选自氢和卤代；Ｒ↑［３］选自氢、羟基和卤代，或者选自（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ２－Ｃ６）链烯基、（Ｃ２－Ｃ６）炔基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基羰基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基羰基、氨基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨基、二－［（Ｃ１－Ｃ６）烷基］氨基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基氨基、氨基甲酰基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨基甲酰基、二－［（Ｃ１－Ｃ６）烷基］氨基甲酰基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３ｂ］、－ＮＨＲ↑［３ｂ］、－ＳＲ↑［３ａ］或－Ｎ（Ｒ↑［３ｃ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３ａ］基团，其中Ｒ↑［３ａ］选自（Ｃ１－Ｃ６）烷基或（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基，Ｒ↑［３ｂ］是含有至少１个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环４－、５－或６－元杂环，Ｒ↑［３ｃ］选自氢和（Ｃ１－Ｃ６）烷基，或者Ｒ↑［３］是含有至少１个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环５－或６－元杂环，Ｒ↑［３］内各基团或环可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三－［（Ｃ１－Ｃ４）烷基］甲硅烷基、氰基、氨基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨基、二－［（Ｃ１－Ｃ６）烷基］氨基、氨基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、二－［（Ｃ１－Ｃ６）烷基］氨基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基羰基、氨基甲酰基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基氨基甲酰基、二－［（Ｃ１－Ｃ６）烷基］氨基甲酰基、（Ｃ１－Ｃ６）烷硫基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基磺酰基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基亚磺酰基、（Ｃ１－Ｃ６）烷酰基、烷酰基氨基基团－Ｎ（Ｒ↑［３ｄ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３ｅ］，其中Ｒ↑［３ｄ］选自氢和（Ｃ１－Ｃ６）烷基，Ｒ↑［３ｅ］选自（Ｃ１－Ｃ６）烷基或（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基，或者可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环３－、４－、５－、６－或７－元环，其中任何取代基可任选被一个或多个（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基或氰基取代；Ｑ↑［１］是含有至少１个选自氮、氧和硫的环杂原子的５－或６－元杂芳环，其中Ｑ↑［１］被一个或多个独立选自下列的取代基取代：（Ｃ１－Ｃ６）烷基和（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基（（Ｃ１－Ｃ６）烷基和（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基各自可任选被一个或多个独立选自（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AP汤马斯，T诺瓦克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]