甲酰胺衍生物的制备方法技术

式（Ⅰ）的哌啶衍生物及其Ｎ－氧化物、加成盐和立体化学异构形式，式（Ⅰ）中Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］、Ａ和Ｌ如在说明书中所定义，所述化合物具有胃肠能动性刺激性质；含有所述化合物作为活性成分的药物组合物以及制备所述化合物和药物组合物的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
EP-A-0，076，530、EP-A-0，299，566和EP-A-0，309，043中描述了一些作为胃肠系统能动性刺激剂的取代的(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物。EP-A-0，307，172、EP-A-0，124，783、DE-3，702，005、EP-A-0，147，044、EP-A-0，234，872和US-4，772，459中描述了苯并呋喃、苯并吡喃或苯并噁庚因甲酰胺衍生物，它们的氮原子通过烷基链可任意地被烷基氨基或单或双杂环取代。据称，这些化合物是止吐剂和精神抑制药。WO-A-8403281中描述了用作多巴胺拮抗剂、抗高血压药和止痛增强剂的N-偶氮双环烷基-苯甲酰胺和苯甲酰苯胺。WO-A-8801866中描述了用作止吐剂(尤其是与癌症化疗剂一起服用)的N-杂环基苯并杂环酰胺类化合物。本专利技术的N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物在结构上与上述化合物不同，并且由于其有效的胃肠能动性刺激性质，所以其药理性质也不同于上述化合物。本专利技术涉及新的具有下式结构的苯甲酰胺衍生物及其N-氧化物、盐和立体化学异构形式， 式中A为下列基团之一-CH2-CH2- (a-1)，-CH2-CH2-CH2- (a-2)，或-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)，其中，所述基团(a-1)～(a-3)中的一个或两个氢原子可被C1-6烷基替代;R1为氢或卤素;R2为氢、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基羰基氨基;R3为氢或C1-6烷基;L为C3-6环烷基、C5-6环烷酮、可任意被芳基取代的C3-6链烯基，或者L为下列基团之一-Alk-R4(b-1)，-Alk-X-R5(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R7(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR9R10(b-4)，式中各Alk为C1-6烷二基;R4为氢、氰基、C1-6烷磺酰基氨基、C3-6环烷基、C5-6环烷酮、芳基、二(芳基)甲基或Het;R5为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或Het;X为O、S、SO2或NR6;所述R6为氢、C1-6烷基或芳基;R7为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、二(芳基)甲基、C1-6烷氧基或羟基;Y为NR8或一个单键;所述R8为氢、C1-6烷基或芳基;R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基;或者R9和R10与它们所连的氮原子结合，可以形成可任意地被C1-6烷基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基取代的吡咯烷基或哌啶基环;或者所述R9和R10与它们所连的氮原子结合，可以形成可任意地被C1-6烷基取代的哌嗪基或4-吗啉基;各芳基是未取代的苯基或被1、2或3个分别独立地选自下列基团的取代基取代的苯基，所述取代基为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基或氨基羰基;各Het是含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，条件是，其中的氧和/或硫原子不超过2个，所述的五元或六元环可任意地与五元或六元碳环或也含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环稠合，条件是，后一个环所含的氧和/或硫原子的数目不超过2，并且双环体系中杂原子的总数少于6;当Het为单环体系时，它可任意地被最多4个取代基取代;当Het为双环体系时，它可任意地被最多6个取代基取代;所述取代基选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷硫基、巯基、硝基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、芳基C1-6烷基氨基、氨基羰基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、二价基＝O和＝S;条件是，当R5为Het时，Het通过其碳原子与X相连。在上述定义中所用的，“卤素”指氟、氯、溴和碘;C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链的饱和烃基如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等;C3-6环烷基指环丙基、环丁基、环戊基和环己基;C5-6环烷酮指环戊酮和环己酮;C3-6链烯基指含有一个双键和3-6个碳原子的直链和支链烃基如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;并且如果C3-6链烯基取代在杂原子上，那么与所述杂原子连接的所述C3-6链烯基的碳原子最好是饱和的;C1-6烷二基指含有1-6个碳原子的二价直链或支链烃基如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构体。上面所述的盐包括式(Ⅰ)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的加成盐形式。后者可通过用下述列举的适当的酸处理式(Ⅰ)化合物的碱形式而方便地获得，所述酸有无机酸例如氢卤酸如盐酸和氢溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等;或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反，可通过用碱处理，将盐形式转化成游离碱形式。通过用适当的有机或无机碱处理，也可将含有酸性质子的式(Ⅰ)化合物转化成其有治疗活性的无毒的金属盐或胺盐形式。“加成盐”一词也包括式(Ⅰ)化合物可以形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的实例有例如水合物、醇化物等。如上述所定义，R7可以是羟基，并且在此情况下，基团(b-3)中的Y具体讲是一个单键。式(Ⅰ)化合物的N-氧化物指其中一个或几个氮原子氧化成N-氧化物形式的那些式(Ⅰ)化合物，特别是其中哌啶氮被N-氧化了的那些N-氧化物。在其中R4和R5为Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可以是部分或完全饱和的或不饱和的。其中Het是部分饱和或不饱和的并且被羟基、巯基或氨基取代的式(Ⅰ)化合物也可以其互变异构形式存在。虽然上述未明确指明，但这些形式都包括在本专利技术的范围内。特别地，Het可以是ⅰ)可任意取代的含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，条件是，其中的氧和/或硫原子数目不超过2;或ⅱ)可任意取代的含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，该杂环通过2个碳原子或通过1个碳原子和1个氮原子与可任意取代的五元或六元杂环稠合，所述稠合环的剩余部分仅含有碳原子;或ⅱ)可任意取代的含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的五元或六元杂环，该杂环通过2个碳原子或通过1个碳原子和1个氮原子与可任意取代的五元或六元杂环稠合，所述稠合环的剩余部分含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子;其中作为单环体系的Het可任意地被最多4个取代基取代;而作为双环体系的Het可任意地被最多6个取代基取代，所述取代基如上所述。一小组更特别的Het包括含有一或两个氧和/或硫原子的环醚或硫醚环体系，条件是，当存在两个氧和/或硫原子时，它们处在环中非相邻的位置。所述环醚或硫醚环体系可任意地与五元或六元碳环稠合。这些环醚或硫醚环体系还可以被一个或多个C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物、其Ｎ－氧化物形式、其盐或其立体异构形式的方法，　　＊＊＊（Ｉ）　　式中Ａ为下列基团之一　　－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，（ａ－１），　　－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，（ａ－２），或　　－ＣＨ↓［２］－ＧＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，（ａ－３），　　其中，所述基团（ａ－１）～（ａ－３）中的一个或两个氢原子可被Ｃ↓［１－６］烷基替代；　　Ｒ↑［１］为氢或卤素；　　Ｒ↑［２］为氢、氨基、一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基或Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基；　　Ｒ↑［３］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｌ为Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［５－６］环烷酮、可任意被芳基取代的Ｃ↓［３－６］链烯基，或者Ｌ为下列基团之一　　－Ａｌｋ－Ｒ↑［４］，（ｂ－１），　　－Ａｌｋ－Ｘ－Ｒ↑［５］，（ｂ－２），　　－Ａｌｋ－Ｙ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［７］，（ｂ－３），或　　－Ａｌｋ－Ｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，（ｂ－４），　　式中各Ａｌｋ为Ｃ↓［１－６］烷二基；　　Ｒ↑［４］为氢、氰基、Ｃ↓［１－６］烷磺酰基氨基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［５－６］环烷酮、芳基、二（芳基）甲基或Ｈｅｔ；　　Ｒ↑［５］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基或Ｈｅｔ；　　Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↑［６］；所述Ｒ↑［６］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基；　　Ｒ↑［７］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、二（芳基）甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或羟基；　　Ｙ为ＮＲ↑［８］或一个单键；所述Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基；　　Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、芳基或芳基Ｃ↓［１－６］烷基；或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连的氮原子结合，可以形成可任意地被Ｃ↓［１－６］烷基、氨基或一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基取代的吡啶烷基或哌啶基；或者所述Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连的氮原子结合，可以形成可任意地被Ｃ↓［１－６］烷基取代的哌嗪基或４－吗啉基；　　各芳基是未取代的苯基或被１、２或３个分别独立地选自下列基团的取代基取代的苯基，所述取代基为卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基或氨基羰基；　　各Ｈｅｔ是含有１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乔治HP范达尔，让保罗RMA博斯曼斯，米歇尔AJ迪克莱恩，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]