用作抗炎药的螺-乙内酰脲化合物制造技术

具有式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、对映体、非对映体和药物前体，（Ⅰ）用作ＬＦＡ－１／ＩＣＡＭ抑制剂并作为抗炎药，其中Ｌ和Ｋ为Ｏ或Ｓ；Ｚ为Ｎ或ＣＲ↓［４ｂ］；Ａｒ为任选取代的芳基或杂芳基；Ｇ为连接Ｔ或Ｍ的键，或不存在；选择Ｊ、Ｍ和Ｔ以限定为３－６元饱和或部分不饱和的非芳族环；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４ａ］、Ｒ↓［４ｂ］和Ｒ↓［４ｃ］按说明书中所定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及螺-乙内酰脲化合物、含有它们的药用组合物以及使用此类化合物治疗炎性疾病或免疫疾病的方法。
技术介绍
细胞通过特异性的调节过程粘附于其它细胞和底物上，这些过程对各种生理功能是至关重要的。免疫系统的正确活动取决于粘附的相互作用和细胞迁移。免疫应答的重要活动与白细胞向疾病部位的迁移有关。在炎症反应期间，白细胞被补充到损伤部位，并经一系列涉及细胞-细胞和细胞-底物粘附的细胞相互作用而外渗。起重要粘附功能的一族分子为整联蛋白。整联蛋白表达于细胞表面并在细胞-细胞和细胞-底物粘附中发挥作用。整联蛋白为α-β杂二聚体每个整联蛋白具有以非-共价键连接于beta(β)亚基的alpha(α)亚基。当被激活时，整联蛋白结合于细胞外配体上并引起粘附(整联蛋白单独在细胞表面的表达对于粘附来说是不够的-它们必须被激活而成为粘附物)。整联蛋白的激活状态是短暂的，这样在粘附和非粘附状态之间存在一种快速的变迁(flux)，这对细胞移动是重要的，例如，细胞被赋予迅速粘附于各种细胞表面和基质的能力，并在细胞和组织中移动。现有4种已知的具有β2或CD 18亚基的整联蛋白，它们包括CD11/CD18整联蛋白亚族，即淋巴细胞功能相关的抗原1(LFA-1)(CD11a/CD18或αLβ2)；巨噬细胞抗原1(Mac-1)(CD11b/CD18或αMβ2)；p150，95(CD11c/CD18或αXβ2)和αDβ2。整联蛋白的CD11/CD18家族也称作白细胞整联蛋白(Leukointegrins)，因为它们在各种白细胞表面上表达，并且它们调节许多与炎症有关的细胞相互作用。参见Diamond等，“整联蛋白粘附性的动态调节”，Carrent Biology，第4卷(1994)，506-532页。LFA-1和Mac-1的配体包含细胞间的粘附分子(ICAM)ICAM-1。初级CD11/CD18整联蛋白为LFA-1，其也与ICAM-2和ICAM-3结合。在内皮细胞、白细胞和其它类型的细胞上发现ICAMs，它们与CD11/CD18整联蛋白的相互作用对免疫系统功能是至关重要的。CD18整联蛋白(特别是LFA-1)和ICAMs之间的相互作用介导抗原呈递、T-细胞增殖以及内皮和激活的白细胞之间的粘附，而激活的对白细胞从循环系统迁移进入组织是必要的。在患有CD18整联蛋白缺乏的患者中已鉴定出一种称作″白细胞粘附缺陷″的疾病。这些患者不能产生正常的炎症反应和免疫反应；它们患有诸如复发性感染、伤口愈合不佳、粒细胞增多、进行性牙周炎及脐带分离的疾病。参见Anderson等，″白细胞LFA-1、OKMI、P150，95缺陷综合征3个家族的功能和生物合成研究″Fed.Proc，第44卷(1985)，2671-2677页。虽然需要CD18整联蛋白足够水平的与ICAMs相互作用以增加正常的免疫应答，但重大的细胞和组织损伤可引起慢性炎症状态，此时白细胞不适宜地汇集疾病部位。如在慢性炎症状态下，白细胞由血管不断地补充进入到发炎的组织中可长期维持组织的损伤，因而导致过度的纤维性修复和自身免疫性疾病。因此，抑制LFA-1和/或Mac-1以及它们的ICAMs之间的相互作用可以有利于治疗炎症或免疫疾病。例如，在类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和肺部炎症(如哮喘)的动物模型中，已表明ICAM或LFA-1的单克隆抗体阻断会阻止白细胞迁移进入组织并防止随后发展为炎性疾病。缺乏ICAMs的剔除小鼠已降低了对诱导性关节炎、局部出血性损伤、受损性肺炎反应的易感性，但增加了对移植术(如心脏移植)的耐受性。参见Anderson，出处同上。据报道，在动物模型中，阻断抗体和ICAM-LFA-1的相互作用能抑制心脏同种移植的排斥反应和胰岛细胞异种皮移植的排斥反应。见Gorski，″细胞粘附分子在免疫病理学中的作用，ImmunologyToday，第15卷(1994)，251-255页。抑制CD18整联蛋白、ICAMs和/或LFA-1ICAM的相互作用的化合物在治疗炎症或免疫疾病中可明显地呈现出广泛的用途。据报道，阻断LFA-1可抑制白细胞在几乎每一系统，包括皮肤、腹膜、滑膜、肺、肾和心脏中的汇集，并且预计阻断ICAM-1将有类似的作用。同样地，目前的用于许多炎症和免疫疾病的疗法均有缺点。例如，目前对哮喘的治疗包括β2-激动剂，吸入性皮质类固醇和LTD4拮抗剂。然而，β2-激动剂的效果有限，而吸入性皮质类固醇增加对安全性的忧虑。对于治疗牛皮癣，目前的疗法包括PUVA、甲氨蝶呤、环孢菌素A以及局部治疗。这些疗法的前3种长期(例如，6-9月)使用时增加毒性问题，而局部治疗的效果有限。此外，这些疗法仅在突发时使用，并不作为一种预防措施。据报道，用作抗炎药的抑制LFA-1/ICAM的化合物包括基于噻二唑的化合物(见Intern.Pub.No.WO 99/20,618，″用作抗炎药的噻二唑酰胺″由Pharmacia & Upjohn Co.提交；和WO 99/20,617，也由Pharmacia and Upjohn提交)和连接于苯基和噻唑环的化合物(Sanfilippo等，″Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion″J.Med.Chem.，第38卷(1995)1057-1059页)。据报道，为ICAMs与CD18整联蛋白结合的拮抗剂的小分子包括各种苄胺和2-溴代苯甲酰基色氨酸化合物(见Intern.Pub.No.WO 99/49,856，″Antagonists for Treatment of CD11/CD18 AdhesionReceptor Mediated Disorders″由Genentech，Inc.提交)和1-(3，5-二氯苯基)咪唑烷(见Intern.Pub.No.WO 98/39303，″用于治疗炎性疾病的小分子″，由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.提交。也见于Boehringer专利申请WO 01/07052、WO 01/07048、WO 01/07044、WO 01/06984和WO 01/07440)。乙内酰脲化合物公开于Intern.Pub.No′s WO 00/59880、WO 00/39081、WO 02/02522、WO 02/02539(全部属于Abbott Laboratories)。在WO 02/059114(Genentech)、WO02/42294(Celltech)、WO 01/51508(Science and Technologycorporation)、WO 00/21920和WO 01/58853(二者属于Hoffmann-LaRoche)、WO 99/11258、WO 00/48989和WO 02/28832(均属于Novartis)中也权利要求LFA-1拮抗剂化合物。乙内酰脲化合物也公开于Tanabe Seiyaku Co.Ltd的Intern.Pub.No.WO 01/30781 A2(2001年5月3日公开)中，″αLβ2介导的细胞粘附的抑制剂″和属本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物、其对映体、非对映体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或药物前体：＊＊＊（Ⅰ），其中：Ｌ和Ｋ独立为Ｏ或Ｓ；Ｚ为Ｎ或ＣＲ↓［４ｂ］；Ａｒ为芳基或杂芳基；Ｇ在Ｔ或Ｍ上连 接于环Ａ；并且（ｉ）当连接于环Ａ的碳原子时，Ｇ选自键、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、Ｃ↓［１－４］亚烷基、Ｃ↓［１－４］取代的亚烷基，或二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基、氨磺酰基、酰基或烷氧基羰基；或（ｉｉ）当连接于环Ａ的氮原子时，Ｇ选自键、Ｃ↓［１－４］亚烷基、Ｃ↓［１－４］取代的亚烷基、二价酰基或烷氧基羰基、二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基或氨磺酰基，其中在（ｉｉ）中，各所述Ｇ基团具有至少一个连接于环Ａ的碳原子；Ｊ为－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ↓［３］－、－Ｎ＝、 －Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＨＳＯ↓［２］－、取代的或未取代的Ｃ↓［１－３］亚烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［２－３］亚烷基、未取代的Ｃ↓［１－２］杂亚烷基、在杂亚烷基直链上具有１－２个碳原子的取代的杂亚烷基，或Ｊ不存在，以使环Ａ为３－元环；当Ｇ－Ａｒ连接于Ｔ时，Ｔ为Ｔ↓［１］，而当Ｇ－Ａｒ连接于Ｍ时，Ｔ为Ｔ↓［２］；当Ｇ－Ａｒ连接于Ｍ时，Ｍ为Ｍ↓［１］，而当Ｇ－Ａｒ连接于Ｔ时，Ｍ为Ｍ↓［２］；Ｔ↓［１］和Ｍ↓［１］选自－Ｎ－和－Ｃ（Ｒ↓［５］） －；Ｔ↓［２］和Ｍ↓［２］选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ↓［６］）－、－Ｎ＝、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＨＳＯ↓［２］－和－Ｃ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）－，前提是选择Ｊ、Ｍ和Ｔ，以使环Ａ限定为具有１－４个杂原子的３－６元饱和 或部分不饱和的环烷基或杂环基环，其中所述杂环Ａ的两个相邻杂原子不同时选自－Ｏ－和－Ｓ－；Ｒ↓［２］选自氢、烷基、取代的烷基、ＯＲ↓［１２］、ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１２］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ↓［１２］Ｒ↓［１３］、ＮＲ↓［１２］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１３］、ＮＲ↓［１２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［１３］、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［１３ａ］、ＮＲ↓［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１３ａ］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；Ｒ↓［４ａ］、Ｒ↓［４ｂ］和Ｒ↓［４Ｃ］独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、硝基、氰基、ＳＲ↓［１...

【技术特征摘要】
US 2001-10-1 60/326,361;US 2002-2-4 60/354,113;US 1.一种式(I)的化合物、其对映体、非对映体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或药物前体 其中L和K独立为O或S；Z为N或CR4b；Ar为芳基或杂芳基；G在T或M上连接于环A；并且(i)当连接于环A的碳原子时，G选自键、-O-、-N-、-S-、C1-4亚烷基、C1-4取代的亚烷基，或二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基、氨磺酰基、酰基或烷氧基羰基；或(ii)当连接于环A的氮原子时，G选自键、C1-4亚烷基、C1-4取代的亚烷基、二价酰基或烷氧基羰基、二价烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、磺酰基或氨磺酰基，其中在(ii)中，各所述G基团具有至少一个连接于环A的碳原子；J为-O-、-S-、-NR3-、-N＝、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、取代的或未取代的C1-3亚烷基、取代的或未取代的C2-3亚烷基、未取代的C1-2杂亚烷基、在杂亚烷基直链上具有1-2个碳原子的取代的杂亚烷基，或J不存在，以使环A为3-元环；当G-Ar连接于T时，T为T1，而当G-Ar连接于M时，T为T2；当G-Ar连接于M时，M为M1，而当G-Ar连接于T时，M为M2；T1和M1选自-N-和-C(R5)-；T2和M2选自-O-、-S-、-N(R6)-、-N＝、-S(＝O)-、-SO2-、-NHSO2-和-C(R7R8)-，前提是选择J、M和T，以使环A限定为具有1-4个杂原子的3-6元饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环，其中所述杂环A的两个相邻杂原子不同时选自-O-和-S-；R2选自氢、烷基、取代的烷基、OR12、NR12R13、C(＝O)R12、CO2R12、C(＝O)NR12R13、NR12C(＝O)R13、NR12C(＝O)OR13、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4a、R4b和R4C独立选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、硝基、氰基、SR14、OR14、NR14R15、NR14C(＝O)R15、CO2R14、C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、芳基、杂环基、环烷基和杂芳基；R3和R6独立选自氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、链烯基、取代的链烯基、氨基烷基、烷基硫代、C(＝O)H，酰基、酰胺、烷氧基羰基、磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；R5、R7和R8(i)独立选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、链烯基、取代的链烯基、氨基烷基、烷基硫代、C(＝O)H、酰基、CO2H、酰胺、烷氧基羰基、磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基；或(ii)R7与R8可以形成环烷基或杂环基环或连接氧原子的双键，以限定为酮基(＝O)基团；或(iii)R5或R8之一可以是键，以便在T和M之间，或在M和J之间独自存在一个双键，以使环A为部分不饱和的环；R12、R13、R14和R15(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R12与R13和/或R14与R15一起形成杂芳基或杂环基环；R13a选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；和p是1或2。2.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中G为键；Ar为由1-3个R1取代的芳基或杂芳基；R1选自烷基、取代的烷基、卤素、氰基、硝基、OR10、NR10R11、C(＝O)R10、CO2R10、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)R11、NR10C(＝O)OR11、SR10、S(O)oR10a、NR10SO2R10a、NHCH(烷基)CO2R10、SO2NR10R11、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R10和R11(i)彼此独立选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或(ii)R10与R11结合在一起形成杂芳基或杂环基；R10a为烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；和o为1或2。3.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中J选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NHSO2-；或J为任选被1-2个R9取代的C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基或C1-2杂亚烷基；R9为-A1-Q-A2-R16；A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚烷基；Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-C(＝S)NR17-、-SO2-、-SO2NR17-、-CO2-或-NR17CO2-；A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-、-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链或直链的基团，并且任选被选自以下的基团取代-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R16选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；和R17为氢或烷基。4.一种根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中R16选自任选由1-3个R18取代的环烷基、杂环基，芳基或杂芳基；R18选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、OR20、NR20R21、C(＝O)R20、CO2R20、C(＝O)NR20R21、C(＝O)NR20SO2R20a、NR20C(＝O)R21、NR20C(＝O)OR21、SR20、S(O)uR20a、NR20SO2R20a、NHCH(烷基)CO2R20、SO2NR20R21、C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基，所述C3-7环烷基，苯基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基依次任选被1-2个R22取代；R20和R21选自氢、烷基、链烯基、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，或当连接于相同的氮原子时，可以连接形成杂环基或杂芳基；其中R20和R21各自依次任选被1-2个R22取代；R20a选自氢、烷基、链烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或者5或6元杂芳基；其中每个R20a依次任选被1-2个R22取代；和R22选自(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基、羟基、氰基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(CH3)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2。5.一种根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中 Ar为T1和M1选自-N-和-CH-，而T2和M2选自O、S、NH、S(＝O)、SO2、NHSO2、-C(＝O)-和-CH2-；J为任选被1-2个R9、-(CH2)y-NH-或-(CH2)y-NR9-取代的-C2-3亚烷基；R1a和R1b独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)和S(O)2烷基；或者选自依次任选被以下基团取代的苯基、苄基、苯基氧基、苄氧基和杂芳基卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基和/或-C(＝O)烷基；或者另外，两个R1b基团彼此结合在一起，或者一个R1b与R1a结合在一起形成稠合的苯并环；R4a和R4C选自卤素、烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、芳基氧基和芳硫基；R4b为氢、卤素、烷基、取代的烷基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、苯氧基、-CO2H、-C(＝O)H、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、烷基硫代、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基各自任选被1-2个选自以下的基团取代卤素、C1-4烷基、OMe、CF3、CN、OCF3、CO2H、C(＝O)H、CO2烷基和/或C(＝O)烷基；n为0、1或2；和y为0、1或2。6.一种根据权利要求1的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体7.一种根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中R1a为卤素或氰基，而R4a和R4c独立选自卤素、烷基、氰基、三氟甲基和硝基。8.一种根据权利要求3的具有式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体， 其中R1a和R1b独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2H、-C(＝O)NH(CH2)1-4CO2(烷基)和S(O)2烷基；或选自依次任选被以下基团取代的苯基、苄基、苯基氧基、苄氧基和杂芳基卤素、C1-4烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基和/或-C(＝O)烷基；或者另外，两个R1b基团彼此结合在一起，或者一个R1b与R1a结合在一起形成稠合的苯并环；和n为0、1或2。9.一种根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中R1a为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、OCF3、芳基或杂芳基；R1b为卤素、C1-4烷基、氰基、硝基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2烷基或-C(＝O)烷基；R2为氢、C1-6烷基或被CO2H或CO2(C1-4烷基)取代的C1-6烷基；R9选自氢、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、取代的C2-10链烯基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、-(CH2)S苯基、-(CH2)S四唑基、-(CH2)S吡啶基、-(CH2)S噻吩基、-(CH2)s咔唑基、-(CH2)s吲哚基、-(CH2)s呋喃基、-(CH2)s喹啉基、-(CH2)sC3-6环烷基、-(CH2)s噻唑基、-(CH2)s吡咯基、-(CH2)s咪唑基、-(CH2)s异噁唑基、-(CH2)s苯并呋喃基、-(CH2)s吡唑基、-C(＝O)H、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)哌啶基、-C(＝O)吗啉基、-C(＝O)C3-6环烷基、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)喹啉基、-C(＝O)咪唑基、-C(＝O)吡唑基、-C(＝O)噻唑基、-C(＝O)喹喔啉基、-C(＝O)吡啶基、-C(＝O)-1，2，5，6-四氢吡啶基、-C(＝O)苯并噻唑基、-C(＝O)苯并三唑基、-C(＝O)苯并二噁烷基、-C(＝O)苯并噁二唑基、-C(＝O)1，2，3，4-四氢喹啉基、-C(＝O)噻吩并吡唑基、-C(＝O)(CH2)S四唑基、-C(＝O)(CH2)s吡啶基、-C(＝O)(CH2)s苯基、-C(＝O)(CH2)s吡咯烷基、-C(＝O)(CH2)s哌啶基、-C(＝O)CH＝CH(苯基)、-C(＝O)CH＝CH(吡啶基)、-C(＝O)CH2O(烷基)、-C(＝O)CH2S(烷基)、-C(＝O)CH2S(吡啶基)、-C(＝O)CH2SO2(烷基)、-C(＝O)CH2SO2(苯基)、-C(＝O)CH2NH(苯基)、-C(＝O)CH2NH(苄基)、-C(＝O)CH2NH(噻唑基)、-C(＝O)CH2NHC(＝O)吡啶基、-C(＝O)CH2NHC(＝O)苯基、-(CH2)tSO2(烷基)、-(CH2)tSO2(苯基)、-(CH2)tSO2(噻吩基)、-(CH2)tSO2(咪唑基)、-(CH2)tSO2(呋喃基)、(CH2)tSO2(吡咯基)、SO2NH(苯基)、-C(＝S)NH2、-C(＝S)NH(烷基)、-C(＝S)NH(苯基)、-(CH2)C(＝O)吡咯烷基、-(CH2)C(＝O)哌啶基、-(CH2)C(＝O)哌嗪基、-CO2(烷基)、-CO2(苯基)、-CO2(苄基)、NHCO2(烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(苯基)、-(CH2)tC(＝O)NH(哌啶基)、-(CH2)tC(＝O)NH(噻吩基)、-(CH2)tC(＝O)NH(噻唑基)、-(CH2)tC(＝O)NH(环戊基)、-(CH2)tC(＝O)NH(环戊烯基)、-(CH2)tC(＝O)NH(苄基)、-(CH2)tC(＝O)NH(吡咯烷基)、-(CH2)tC(＝O)NH(哌嗪基)、-(CH2)tC(＝O)NH2、-(CH2)tC(＝O)NH(烷基)、-(CH2)tC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(苯基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(噻吩基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(噻唑基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)(苄基)、-(CH2)tC(＝O)N(C1-4烷基)CO2(烷基)，其中每个R9任选被1-2个R18取代；R18选自-(CH2)q卤素、-(CH2)q硝基、-(CH2)q氰基、-(CH2)q卤代烷基、-(CH2)q卤代烷氧基、-(CH2)qSR24、C3-7环烷基、-SO2R24、-OR24、-(CH2)qCO2R24、-(CH2)qNR24R25、-(CH2)qNHCO2R24、-C(＝O)NH-SO2R24、-C(＝O)(CH2)qNR24R25、-O(CH2)rNR24R25、-C(＝O)R24、-(CH2)qR24和-C1-4烷基或由CO2R24任选取代的-C2-4链烯基；R24选自氢、烷基、苯基、苄基、C3-7环烷基、5或6元杂芳基和4-7元杂环基，所述基团依次任选被1-2个选自以下的基团取代C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO2H、CO2C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(C1-4烷基)，氨基和/或氨基C1-4烷基，前提是当R24连接于磺酰基如在-SO2R24中时，则R24不是氢；R25选自氢和烷基；和n是0、1或2；p是1或2；q是0、1、2、3或4；r是1、2、3或4；s为0、1、2、3或4；和t为1、2、3或4。10.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、药物前体或对映体，其中J选自 和 A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚链烯基；Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR17-、-SO2-、-CO2-或-NR17CO2-；A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基、-C1-4亚烷基-NR17-、-C1-4亚烷基-NR17C(＝O)-、-C1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：TGM达，D波廷，MJB迈莱特，M洛奈，EA尼古莱，EJ伊瓦诺维茨，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，塞雷普公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]