一种治疗与血管新生有关疾病的方法，所述方法包括对所需治疗者以有效量的如下式所示的化合物进行给药：其中，Ａｒ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞、Ａｒ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞和Ａｒ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞分别为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；Ｒ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞、Ｒ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞、Ｒ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞、Ｒ＜ｓｕｂ＞４＜／ｓｕｂ＞、Ｒ＜ｓｕｂ＞５＜／ｓｕｂ＞和Ｒ＜ｓｕｂ＞６＜／ｓｕｂ＞分别为Ｒ、硝基、卤素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞ＯＲ、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞ＳＲ、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞ＮＲＲ’、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞ＣＮ、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞ＣＨＯ、（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞ＣＨ＝ＮＯＲ，或者，Ｒ＜ｓｕｂ＞１＜／ｓｕｂ＞和Ｒ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞一起形成Ｏ（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞Ｏ、Ｒ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞和Ｒ＜ｓｕｂ＞４＜／ｓｕｂ＞一起形成Ｏ（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞Ｏ、或Ｒ＜ｓｕｂ＞５＜／ｓｕｂ＞和Ｒ＜ｓｕｂ＞６＜／ｓｕｂ＞一起形成Ｏ（ＣＨ＜ｓｕｂ＞２＜／ｓｕｂ＞）＜ｓｕｂ＞ｍ＜／ｓｕｂ＞Ｏ，其中的Ｒ和Ｒ’分别是氢或碳原子数为１～６的烷基；ｍ是０、１、２、３、４、５或６，及ｎ是０、１、２或３。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
血管新生，即新血管的形成，发生于受伤之后的健康机体中，其可以使伤口愈合并使血液再流回组织。血管新生过程受多种正向与负向的调节因子严密控制。在许多疾病中，身体会失去对血管新生的控制。某些病理状态，例如癌症、老年斑病变、类风湿性关节炎和牛皮癣会引发过度的血管增生。由于过度的血管新生，新血管会供应养分给病变组织而损坏正常组织。在癌症中，新血管可使肿瘤细胞转移进入循环系统并存留于其它器官。血管新生的发生经过一系列连续的步骤，包括内皮细胞的分裂和迁移从而形成血管壁。已知大约有15种蛋白质会活化内皮细胞的生长和移动。因此，可通过使用这些活性蛋白质的抑制剂来抑制血管新生，例如血管生成素(angiogenin)、表皮生长因子、雌激素、纤维原细胞生长因子、白介素8、前列腺素E1和E2、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子或粒细胞群体刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)。与过度血管新生相关的疾病包括癌症(包括固态型和血液肿瘤)、心血管疾病(如动脉粥状硬化)、慢性炎症(如类风湿性关节炎或克隆氏病(Crohn’s disease))、糖尿病(如糖尿病视网膜病变)、牛皮癣、子宫内膜异位、和肥胖症。参照如Pharmacological Reviews 52237-268，2001。能有效抑制血管新生的化合物是用来治疗或预防这些病症的候选药物。专利技术概述本专利技术涉及应用稠合吡唑基化合物抑制血管新生的方法。本专利技术的一方面特征是提供一种治疗与血管新生有关疾病(如心血管疾病、慢性炎症、糖尿病、牛皮癣、子宫内膜异位或肥胖症)的方法。该方法包括以有效量如下式所示的化合物对所需治疗者给药 其中，Ar1、Ar2和Ar3分别选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；R1、R2、R3、R4、R5和R6分别选自R、硝基、卤素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR，或者R1和R2一起形成O(CH2)mO、R3和R4一起形成O(CH2)mO或R5和R6一起形成O(CH2)mO，其中R和R’分别选自氢原子或碳原子数为1～6的烷基；m是0、1、2、3、4、5或6，且n是0、1、2或3。(CH2)m可以是支链或直链。应注意，上述任何取代基的左侧原子最接近稠合吡唑基环。同时也须注意，当在一个稠合吡唑化合物中有一个或多个R或(CH2)m部分时，这些R或(CH2)m部分可以是相同或不同的。上述化合物的子集是那些其中每个Ar1、Ar2和Ar3为苯基或呋喃基的化合物。进一步地，R1、R2、R5和R6都为氢，而n＝1，例如1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑(化合物1)。此处所述的“Ar”指芳基和杂芳基。芳基(如苯基)是一种至少含有一个芳环的烃环体系；杂芳基是一种至少含有一个芳环的烃环体系，此芳环至少包含一个诸如O、N或S的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于下列基团噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基。“Ar”可能在其环上含有一个、二个、三个或更多个取代基。这些取代基除了那些如上所述已设定的R1、R2、R3、R4、R5和R6的取代基之外，还可以是硝基，C2～C6的链烯基、C2～C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。其中，C1～C6的烷基、卤素、胺基、羟基、巯基、氰基或硝基可任意取代所述的烷基、烯烃基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。应注意，“烷基”指直链烷基和支链烷基。上述稠合吡唑基化合物包括化合物本身及其可实用的盐和药物前体。例如可以由稠合吡唑基化合物上的负价取代基(如羧酸取代基)与阳离子间相互作用而形成上述盐类。适合的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和诸如四甲基铵离子的阳离子铵。同样地，正价取代基(如氨基)可与负价抗衡离子作用形成盐类。适合的抗衡包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子或醋酸根离子。药物前体的例子包括当用来给予受治疗者时能够产生上述的稠合吡唑基化合物的酯和其它药学上可接受的衍生物。上述的化合物也可用于治疗癌症(如肺癌)。更具体地来说，以有效剂量给予癌症患者一种或多种化合物。本申请所用的术语“癌症”是指细胞肿瘤。癌细胞具有自发性生长的能力，即以快速增殖的细胞生长为特征的不正常状态或症状。所用术语“癌症”包含所有类型的癌的生长或致癌过程、转移的组织或恶性转化细胞、组织或器官，而无论其组织病理学的类型或侵入的时期如何。癌症的例子包括但不限于癌和肉瘤，例如白血病、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胃癌、胰脏癌、肾癌、乳腺癌、前列腺直肠癌、头和颈部癌症、脑癌、食道癌、膀胱癌、肾上腺皮质腺癌、肺癌、支气管癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、子宫颈癌或肝癌，或未知原发部位的癌症。此外，本专利技术还包括用来治疗上述疾病的含有一种或更多种上述稠合吡唑基化合物的组合物，以及此组合物在生产上述治疗药物中的应用。从说明书及其附图和权利要求中将明了本专利技术的其它特征、目的和优点。附图说明图1显示化合物1对已给予含有150ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)或碱性纤维原细胞生长因子(bFGF)的细胞外基质栓子(Matrigel plug)的裸小鼠的作用。图2显示化合物1对被植入A549肺肿瘤细胞的裸小鼠的作用。专利技术的详细说明可应用本领域所属技术人员公知的方法来制备用来实施本专利技术方法的稠合吡唑基化合物(如参照美国专利第5,574,168的方法)。其包括如下的合成路线首先将芳基酰氯与另一个芳基化合物结合成芳基芳基酮，每一种芳基化合物可选择地被单取代或多取代。得到的酮再与芳基烷基肼反应形成包含三个芳基的腙，而芳基烷基肼的芳基也可选择地被单取代或多取代。通过烯化连接，腙基转化成稠合的吡唑基核，另一芳基在稠合吡唑基核的4-C和5-C处稠合，第三个芳基直接与吡唑基核的3-C连接。通过改变任一芳基上的取代基可得到稠合吡唑基化合物的衍生物。上述合成路线中所用的化学物质可以包括如溶剂、反应物、催化剂、保护基试剂及去保护基试剂。为最终能合成稠合吡唑基化合物，该方法还包括在此处明确说明的步骤之前或之后的附加步骤，以加入或除去适合的保护基团，从而最终合成出稠合吡唑基化合物。此外，各种合成步骤可按不同的顺序或次序进行，以得到所需要的化合物。用于合成适用的稠合吡唑基化合物的有效的化学转化及基团保护(保护和去保护)的合成方法是本领域所公知的，例如在文献R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette，ed.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗与血管新生有关疾病的方法，所述方法包括对所需治疗者以有效量的如下式所示的化合物进行给药： ＊＊＊ 其中，Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］和Ａｒ↓［３］分别为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基； Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别为Ｒ、硝基、卤素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲＲ’、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＯ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ＝ＮＯＲ，或者，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ、或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ，其中的Ｒ和Ｒ’分别是氢或碳原子数为１～６的烷基；ｍ是０、１、２、３、４、５或６，及ｎ是０、１、２或３。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：邓哲明，郭盛助，李芳裕，潘秀玲，顾记华，
申请(专利权)人：卡尔斯拜德技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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