本发明专利技术提供如下式(I)所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途:如式Ⅰ其中:A是H、R或式Ⅱ;Ar#-[1]、Ar#-[2]和Ar#-[3]各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基;R#-[1]、R#-[2]、R#-[3]、R#-[4]、R#-[5]和R#-[6]各自独立地是H、硝基、卤素、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH#-[2]、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、ROC(O)R’OH、NHR、NRR’、RNHR’或RNR’R”;或者R#-[1]和R#-[2]同时R#-[3]和R#-[4]同时或R#-[5]和R#-[6]同时是ORO;其中R、R’和R”各自独立地是C#-[1]~C#-[6]烷基;及n是1、2或3。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途。
技术介绍
神经退化性疾病代表一大群神经失调性疾病,包括阿滋海默氏症、帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、青光眼神经退化症及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。这些疾病以进行性且专一性的神经元损失为特征。患有神经退化性疾病的患者可能表现出局部至全身性中枢和/或周围神经元萎缩,从而同时危及到精神与生理功能。在精神方面患者表现出健忘、记忆力差、智力降低、情绪不稳或口齿不清。在生理方面患者会表现出部分至完全的失禁、吸入食物颗粒、颤抖、平衡力差、肌肉僵硬或肌肉麻痹。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供如下式(I)所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途 其中A是H、R或 (下文中称为“(CH2)nAr3(R5)(R6)”);Ar1、Ar2和Ar3各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基;R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、硝基、卤素、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、NHR、NRR’、RNHR’或RNR’R”;或者R1和R2同时、R3和R4同时或R5和R6同时是ORO。R、R’、R”各自独立地是C1~C6烷基;以及n是1、2或3。为治疗神经退化性疾病,该化合物以有效量存在。式(I)包括吡唑基核心和至少二个芳基,例如Ar1或Ar2。式(I)化合物的一个子集的特征在于A是(CH2)nAr3(R5)(R6)。在这些化合物中,Ar1为苯基,优选地,R1与R2分别在苯基的4位和5位取代。可选择地,Ar2是5’-呋喃基,优选地,R3与R4中的一个在5’-呋喃基的2位取代。在某些实施方案中,Ar3是苯基。式(I)化合物的另一个子集的特征在于A是H。在这些化合物中,Ar1为苯基,优选地,R1与R2分别在苯基的4位和5位取代。可选择地,Ar2为5’-呋喃基,优选地,R3与R4中的一个在5’-呋喃基的2位取代。本文所用的术语“芳基”包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基,其中的每一个可选择地包括一个或多个取代部分。该取代部分可与R1、R2、R3、R4、R5或R6相同或不同。它们可以为卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烯基、C1~C6烷氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基,其中烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基及杂环烷基可选择地可被C1~C6烷基、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基取代。术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基,其可选择地包括一个或多个上述取代部分。以下为可用于实施本专利技术方法的稠合吡唑基化合物的例子 1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-吲唑上述稠合吡唑基化合物包括化合物本身,及如可应用也包括其盐与其前驱药物。这种盐例如可通过稠合吡唑基化合物上带负电荷的取代基(例如羧酸根离子)与阳离子间的相互作用形成。适合的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵正离子(如四甲基铵离子)。类似地,带正电荷的取代基(如氨基)可与带负电荷的对应离子形成盐。适合的对应离子包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子或醋酸根离子。前驱药物的例子包括酯和其它药学上可接受的衍生物,当将其给予受治疗者时其可提供上述的稠合吡唑基化合物。本文中所用的术语“神经退化性疾病”指与进行性且专一性神经元损失相关的失调。其例子包括但不限于帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、炎症性脑疾、阿滋海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、青光眼神经退化症及兴奋型神经中毒。意外地发现本专利技术的方法可防止神经元受到由各种神经毒素所引起的细胞毒性,上述的神经毒素例如是1-甲基-4-苯基吡啶盐(MPP+)、红藻氨酸、3-硝基丙酸(3-NP)及脂多糖(LPS)。从说明书中和权利要求书中可更清楚本专利技术的其它特征、目的及优点。具体实施例方式用于实施本专利技术方法的稠合吡唑基化合物可通过本领域所属技术人员公知的方法制备(例如参见美国专利第5,574,168号)。这些方法包括下面的合成路线首先通过将芳酰氯与另一种芳基化合物接合而制备芳基芳基酮。每种芳基化合物可选择地可被单取代或多取代。然后,酮与芳基烷基肼反应以形成含有三个芳基的腙,芳基烷基肼的芳基可选择地可被单取代或多取代。腙基通过烯化连接转化成稠合吡唑基核心,另一个芳基在吡唑基核心的4-C和5-C处稠合,第三个芳基直接与吡唑基核心的3-C相连接。通过改变任一个芳基的取代基可得到稠合吡唑基化合物的衍生物。上述合成路线中所用的化学物质例如可以包括溶剂、反应物、催化剂、保护基试剂及脱保护基试剂。为最终能够合成稠合吡唑基化合物,上述的方法还可在此处明确说明的步骤之前或之后包括其它步骤,用以加入或除去适合的保护基团。此外,各种合成步骤可按不同的顺序或次序进行以得到所需要的化合物。对于合成适用的稠合吡唑基化合物有效的合成化学转化及保护基方法(保护和脱保护)在本领域是公知的,例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser and M.Fieser,Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,J ohn Wiley and Sons(1994);及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wileyand Sons(1995)及其后继版本中所述的方法。这样合成的稠合吡唑基化合物可通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法进一步纯化。本专利技术一个方面是一种制备治疗神经退化性疾病的药物的方法,所述的神经退化性疾病例如为帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症、炎症性脑疾、阿滋海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症或兴奋型神经中毒。该治疗包括对需要的受治疗者以有效量的一种或多种稠合吡唑基化合物及药学上可接受的载体给药。本文中所用的术语“治疗”指治疗、治愈、缓和、减轻、改变、矫正、改善或预防神经退化性疾病。“有效量”是指对需要的受治疗者给予的稠合吡唑基化合物的量可对该受治疗者提供治疗作用。稠合吡唑基化合物的有效量可以约为0.01mg/kg~300mg/kg。本领域所属技术人员公知有效的剂量可以随给予路径、所用的赋形剂及与其它用以治疗神经退化性疾病的药剂一起使用的可能性而改变。为实施本专利技术的方法,稠合吡唑基化合物可口服使用、肠胃外使用、吸入式喷雾使用或通过植入式贮存器使用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、疾病部位及颅内注射或灌输技术。用于口服使用的组合物可以是任何口服可接受的剂量形式,包括但不限于胶囊、片剂、乳状液及水性悬浮液、分散液和溶液。在口服片剂情况下,通常所用的载体包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途: *** 其中 A是H、R或(CH↓[2])↓[n]-*; Ar↓[1]、Ar↓[2]和Ar↓[3]各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基; R↓[1]、R↓[2]、R↓[3]、R↓[4]、R↓[5]和R↓[6]各自独立地是H、硝基、卤素、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH↓[2]、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、ROC(O)R’OH、NHR、NRR’、RNHR’或RNR’R”;或者R↓[1]和R↓[2]同时、R↓[3]和R↓[4]同时或R↓[5]和R↓[6]同时是ORO;其中R、R’和R”各自独立地是C↓[1]~C↓[6]烷基;及 n是1、2或3。
【技术特征摘要】
US 2003-9-3 10/653,8591.如下式所示的稠合吡唑基化合物在制备用于治疗神经退化性疾病的药物中的用途 其中A是H、R或 Ar1、Ar2和Ar3各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基;R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是H、硝基、卤素、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、ROC(O)R’OH、NHR、NRR’、RNHR’或RNR’R”;或者R1和R2同时、R3和R4同时或R5和R6同时是ORO;其中R、R’和R”各自独立地是C1~C6烷基;及n是1、2或3。2.如权利要求1所述的用途,其中所述的神经退化性疾病是帕金森氏症、亨丁顿氏舞蹈症或阿滋海默氏症。3.如权利要求1所述的用途,其中A是4.如权利要求3所述的用途,其中Ar1是苯基。5.如权利要求4所述的用途,其中R1和R2分别在苯基的4位和5位取代。6.如权利要求3所述的用途,其中Ar2是5’-呋喃基。7.如权利要求6所述的用途,其中R3和R4中的一个在呋喃基的2位取代。8.如权利要求3所述的用途,其中Ar3是苯基。9.如权利要求8所述的用途,其中n是1。10.如权利要求9所述的用途,其中Ar1是苯基。11.如权利要求10所述的用途,其中R1和R2分别在苯基的4位和5位取代。12.如权利要求11所述的用途,其中Ar2是5’-呋喃基。13.如权利要求12所述的用途,其中R5和R6中的每一个都是H,R3和R4中的一个在呋喃基的2位取代。14.如权利要求13所述的用途,其中R1和R2中的每一个都是H。15.如权利要求14所述的用途,其中R3和R4中的一个是H,另一个是CH2NHCH3。16.如权利要求14所述的用途,其中R3和R4中的一个是H,另一个是CH2OH。17.如权利要求14所述的用途,其中R3和R4中的一个是H,另一个是CH2OCH3。...
【专利技术属性】
技术研发人员:符文美,刘鸿褀,卢大宇,邓哲明,郭盛助,李芳裕,
申请(专利权)人:卡尔斯拜德技术公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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