一类新的抑制新生血管的小肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一类预防和抑制血管新生的多肽及其应用。本发明专利技术还涉及所述多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。本发明专利技术多肽具有多种优点，例如分子量小，可透过各种眼组织屏障；水溶性好，能在中性泪液、房水和玻璃体液中保持较高的浓度等。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制新生血管的小肽及其应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，涉及一类新的抑制新生血管的小肽，所述的小肽是源于人Neuropilin-1的多肽。本专利技术还涉及所述多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。
技术介绍
新生血管的形成是一个极其复杂的过程，它包括：现存血管的扩张、血管通透性的增加、血管周围基质的降解、内皮细胞的激活增殖、迁移以及新的毛细血管样管腔的形成。在眼部,约2/3的致盲性疾病均与病理性新生血管有关，例如：单纯疱疹性角膜基质炎引起的角膜新生血管,年龄相关性黄斑变性中的脉络膜新生血管，以及糖尿病视网膜病变或早产儿视网膜病变中的视网膜新生血管等。目前临床上，对于眼部病理性新生血管常规运用激光光凝、光动力学疗法(Photodynamictherapy,PDT)以及经瞳孔温热疗法(Thermaltranspupillarytherapy,TTT)等进行治疗。然而，这些治疗手段不仅对局部组织易造成破坏，其远期疗效也并不十分令人满意。因此，近年来人们不断尝试开发治疗眼部病理性新生血管更有效的方法。在开发有效的血管新生抑制剂时，应充分考虑到眼科用药的特殊性。第一，眼部存在多个解剖性和功能性的屏障。全身给药常常由于血-房水屏障和血-视网膜屏障而无法在眼组织局部达到足够的药物浓度；局部给药，如玻璃体腔注射，大于76.5kDa的大分子在理论上很难穿透视网膜作用于视网膜和脉络膜新生血管。对于眼表给药，药物必须要先后穿透亲脂性的角膜上皮细胞紧密连接和亲水性的角膜基质，因此只有具备适当脂溶性、低分子量或能与眼表组织内的转运体(如：氨基酸转运体、寡肽转运体等)结合的药物才能到达前房发挥作用。第二，药物在亲水的泪液、房水、玻璃体液中溶解的程度与其有效性呈正相关。第三，基于上述主要原因，眼科用药的生物利用度很低；要使之提高，可加大给药的浓度。用于治疗肿瘤新生血管的化合物毒副作用较为明显，全身和局部均无法高剂量给药。此外，分子量较大的外源性蛋白质也是敏感的异物源,可对眼部组织(如:葡萄膜)造成免疫损伤。第四，目前虽然已经有一系列相对安全的内源性血管新生抑制剂被先后证实，如血管抑素(angiostatin)，它由纤溶酶原Kringle结构域1-4(plasminogenKringle1-4)组成，可明显抑制血管依赖性肿瘤的生长，但由于其分子量较大且空间构象复杂，故在制备过程中存在重组表达纯化工艺繁琐和内毒素残留等不足。正是由于上述种种条件的限制，目前用于治疗眼部新生血管的药物十分有限，比如重组抗人VEGF单克隆抗体bevacizumab(Avastin)、重组抗人VEGF单克隆抗体片段ranibizumab(Lucentis)等，但它们价格高昂，并且需反复经玻璃体腔给药，甚至可引起血管栓塞等风险。由此可见，寻找具有特异生物学活性和生物相容性的小分子抑制剂，经无创或微创的给药途径透过各种眼组织屏障，提高眼局部的生物利用度，降低给药剂量，减少局部和全身的副作用，对新生血管性眼病的临床防治具有十分重要的意义。因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的有效安全的小分子新生血管抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类适于眼球组织的有效安全的可抑制血管新生的小分子多肽以及其片段、类似物和衍生物。本专利技术的另一目的是提供含所述多肽的制法和应用。在本专利技术的第一方面，提供了在本专利技术的第一方面，提供了一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10](I)式中，Xaa0是无，或1～2个氨基酸构成肽段；Xaa1是选自下组的氨基酸：Cys；或Ser；Xaa2是选自下组的氨基酸：Ser；或Thr；Xaa3是选自下组的氨基酸：Gln；Asn；Xaa4是选自下组的氨基酸：Tyr；Trp；Phe；Thr；或Ser；Xaa5是选自下组的氨基酸：Ser；或Thr；Xaa6是选自下组的氨基酸：Thr；或Ser；Xaa7是选自下组的氨基酸：Asn；Gln；His；Lys；或Arg；Xaa8是选自下组的氨基酸：Trp；Tyr；或Phe；Xaa9是选自下组的氨基酸：Cys；或Ser；Xaa10是无，或1～2个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽具有抑制血管新生的活性,且所述多肽的长度为9-13个氨基酸。更佳地，所述的多肽中：Xaa0是无；Xaa1是选自下组的氨基酸：Cys；或Ser；Xaa2是选自下组的氨基酸：Ser；或Thr；Xaa3是选自下组的氨基酸：Gln；或Asn；Xaa4是选自下组的氨基酸：Tyr；或Phe；Xaa5是选自下组的氨基酸：Ser；或Thr；Xaa6是选自下组的氨基酸：Thr；或Ser；Xaa7是选自下组的氨基酸：Asn；或Gln；Xaa8是选自下组的氨基酸：Trp；或Tyr；Xaa9是选自下组的氨基酸：Cys；或Ser；Xaa10是无；在另一优选例中，所述多肽的长度为9个氨基酸。在另一优选例中，所述多肽的长度为8个氨基酸。在另一优选例中，所述多肽选自下组：(a)具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的多肽；(b)将SEQIDNO:2所示氨基酸序列经过1-3个(较佳地1-2个，更佳地1个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制血管新生功能的由(a)衍生的多肽。在另一优选例中，所述的衍生多肽保留了≥70%的SEQIDNO:2的所示多肽的抑制血管新生活性。在另一优选例中，所述的衍生多肽与SEQIDNO:2的相同性≥80%，较佳地≥90%；更佳地≥95%。本专利技术还提供了具有抑制血管新生功能的、式I化合物的二聚体和多聚体形式。在本专利技术的第二方面，提供了一种分离的核酸分子，它编码本专利技术上述的多肽。在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有：(a)本专利技术上述的多肽或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述组合物的剂型为眼药水、针剂(如眼周和眼内注射液)、眼用凝胶或眼药膏。在另一优选例中，所述的组合物为缓释剂型。在本专利技术的第四方面，提供了一种本专利技术所述多肽或药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备抑制血管新生或防治与血管新生相关疾病的药物。在另一优选例中，所述的与血管新生相关疾病的选自下组：新生血管性眼病、肿瘤、缺血性心脏病、非炎症性心肌病、冠状动脉硬化、闭塞性动脉硬化、动脉栓塞、动脉血栓、Berger's病、慢性炎症、炎症性肠病、溃疡、风湿性关节炎、硬皮症、银屑病、不育症或肉瘤状病等。在另一优选例中，所述的新生血管性眼病包括累及脉络膜、视网膜、角膜或虹膜，包括老年性黄斑变性、增生性糖尿病视网膜病变、视网膜血管阻断性疾病、早产儿视网膜病变、角膜感染、新生血管性青光眼等。在本专利技术的第五方面，提供了一种抑制哺乳动物血管新生的方法，包括步骤：给需要的对象施用本专利技术所述的多肽或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的对象是人。在另一优选例中，所述的血管新生是与新生血管性眼病相关的血管新生。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[Xaa0]‑[Xaa1]‑[Xaa2]‑[Xaa3]‑[Xaa4]‑[Xaa5]‑[Xaa6]‑[Xaa7]‑[Xaa8]‑[Xaa9]‑[Xaa10](I)式中，Xaa0是无，或1～2个氨基酸构成肽段；Xaa1是选自下组的氨基酸：Cys；或Ser；Xaa2是选自下组的氨基酸：Ser；或Thr；Xaa3是选自下组的氨基酸：Gln；Asn；Xaa4是选自下组的氨基酸：Tyr；Trp；Phe；Thr；或Ser；Xaa5是选自下组的氨基酸：Ser；或Thr；Xaa6是选自下组的氨基酸：Thr；或Ser；Xaa7是选自下组的氨基酸：Asn；Gln；His；Lys；或Arg；Xaa8是选自下组的氨基酸：Trp；Tyr；或Phe；Xaa9是选自下组的氨基酸：Cys；或Ser；Xaa10是无，或1～2个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽具有抑制血管新生的活性,且所述多肽的长度为9‑13个氨基酸。

【技术特征摘要】
1.一种多肽，或其药学上可接受的盐，所述的多肽具有抑制血管新生的活性,且所述多肽是如SEQIDNO.:2-8中任一所示氨基酸序列的多肽。2.一种分离的核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1所述的多肽。3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：(a)权利要求1所述多肽，或其药学上可接受的盐；和(b...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑颖，许迅，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31