与癌治疗联合使用的聚胺化合物及组合物制造技术

本发明专利技术提供了与癌症化疗或放疗联合给药的新的聚胺化合物和药学组合物。局部给予所述化合物以提供对抗化疗或放疗的有害副作用如脱发、粘膜炎和皮炎的保护。公开了包括一种或多种化学防护性聚胺，其经过配制用于向上皮或粘膜细胞进行局部递送。也公开了药物制剂的给药方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及癌治疗的领域。特别是，本专利技术提供新的聚胺化合物及药学组合物，用于减少或预防放疗和癌症化疗剂的有毒副作用。
技术介绍
本申请参考了多个专利和其它公开文献，以更彻底地描述本专利技术所涉及的领域的状况。其中各个公开文献被全文引入本文作为参考。公知的是，使用化学疗法和放疗治疗癌症患者涉及到严重的副作用，其原因是这些治疗对上皮细胞群包括毛囊、皮肤上皮和胃肠粘膜内干细胞的毒性。目前，没有预防癌治疗副作用的治疗。有效的治疗可包括具有以下作用的分子i)抑制处于危险的细胞或使其生长缓慢，ii)修饰处于危险的细胞的细胞DNA，以使其不易被破坏，和iii)提供某些方式以清除亲电子的药物代谢物或在辐射过程中形成的氧自由基。已经提出聚胺作为生长调节剂。DENSPM，一种合成的精胺类似物，已经表现出减少细胞生长(Kramer等人，Cancer Res.，575521-5527，1997)，并作为抗增殖剂已经在初期临床试验阶段进行了研究(Creaven，P.等人，Invest.New Drugs，15227-234，1997；Streiff，R和Bender J.，Invest.New Drugs 1929-39，2001)。然而临床试验中途终止了，因为这种聚胺类似物的全身性使用在多个器官部位产生多种严重的副作用。这些结果说明减少处于癌治疗危险下的健康干细胞分裂所用的分子需要产生短暂的细胞周期阻滞，并需要局部施用，以实现局部递送到上皮细胞，而有很少的或没有全身递送，或者如果全身递送的话，其足够低以避免对全身癌细胞的保护或诱导全身副作用。天然存在聚胺如精胺已经表现出与核酸的结合，并诱导螺旋DNA结构改变(Basu，H.和Marton，L.，Biochem.，J.244243-246，1987；Feuerstein，B.等人，Nuc.Acids Res.，176883-6892，1989)。已经提出这些结合是通过聚胺骨架中带正电荷的胺基和DNA骨架上带负电荷的位点的相互作用而发生。由于亲电子的化疗药物或通过放疗生成的氧自由基攻击细胞内螺旋B-DNA的性质，聚胺与DNA结合并瓦解正常B-DNA结构的能力有助于保护细胞内递送了聚胺的DNA。使细胞免受抗亲电试剂/自由基破坏的另一个策略是增加天然存在的细胞亲核试剂-谷胱甘肽(GSH)的水平。动物和细胞培养研究都表明细胞内GSH浓度与外源投用杀死细胞所需的烷化分子的量之间有直接关系(Ho，D.和Fahl，W.，J.Biol.Chem.25911231-11235，1984；Ellouk-Achard，S.等人，Arch.Toxicol.Suppl.17209-214，1995)。对细胞外源性投用GSH作为保护剂的努力失败了，因为哺乳动物细胞通常不能吸收这些亲核试剂。已经试图修饰GSH分子使其能够被细胞吸收，但这些还没有应用于临床。氨磷汀(Amifostine)(WR-2721)，一种包含硫代磷酸盐基团的小分子胺，据推测，硫代磷酸盐基团在细胞内转变为硫醇，氨磷汀已经被全身使用作为具有混合效果的放疗保护剂和化疗保护剂。虽然其可能在细胞内提供游离-SH基团，还不知道其包含作为生长调节剂或作为DNA结构修饰剂的活性。Edwards等人(美国专利5,217,964和美国专利5,434,145)描述了短的亚精胺聚胺分子或类精胺聚胺分子的合成，其经过修饰而包含烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基。在美国专利5,217,964中，连接的硫代磷酸盐基团(即-SPO3H2)需要经过细胞磷酸酯酶酶促活化，形成亲核的-SH基团。烷基-硫代磷酸盐基团通过末端苄基环和/或通过聚胺骨架中的一个或多个胺结合于聚胺分子上。包含芳香环的聚胺在本领域中已经被描述作为哺乳动物细胞中的膜聚胺转运体的结构抑制剂，并且其本身已经表现出不被转运到细胞内。在美国专利5,434,145中，Edwards表示了烷基-硫代磷酸盐或烷基-硫醇基与存在于短的聚胺分子中的一个或多个骨架胺的结合。通过用烷基-硫代磷酸盐基团修饰聚胺骨架中的仲胺，所述仲胺转化为叔胺，这显著地改变了单个修饰胺的碱性，以及整个聚胺分子的碱性。单个胺基碱性的减弱伴随着在这些位点上三维空间结构的改变。随着在胺的氮原子上添加的烷基官能度，空间体积增加，因此分子在这些位点旋转和扭曲的能力或自由度显著减少。在这些短的类精胺中的碱性改变和空间限制据推测，与它们的天然聚胺对应物相比，干扰了通过聚胺与DNA的结合。与此(DNA结合是天然聚胺的生物活性)相一致的，Edwards没有提供关于美国专利5,217,964或美国专利5,434,145中提出的有关任何结构的生物活性的信息。因此，在本领域中需要有基于聚胺的分子，使其优化以实现i)局部和瞬时生长调节、ii)通过结合使正常螺旋DNA结构分裂和iii)在细胞内递送或展示亲核或其它官能分子以能够清除活性亲电试剂和游离基。开发能够局部使用以预防或减小癌症化疗和放疗的有毒副作用的聚胺衍生物具有很大的益处。专利技术概述本专利技术提供新的聚胺化合物及药学组合物，用于减少或预防放疗和癌症化疗剂的毒副作用。本专利技术的聚胺化合物在本文中称为“化学防护性聚胺”。本专利技术一方面提供式I的化合物，或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐 其中其中各个Z独立地为A或R1；各个A独立地为 或 J为单键或-CH(Y)-；X为D或-R2-D；Y为H、烷基、或R3-D；D为-OH、-SH、-SR4或-NR4R5；各个R1独立地为C3-8亚烷基；各个R2、R3、R6和R7独立地为C1-6亚烷基；R4为H或低级烷基；R5为H、低级烷基或-R6-D；Q为H、低级烷基或-R7-SR4；k为2到约16的整数。在一个实施方案中，各个A独立地为 或 在本实施方案中，Y可为H或R3-D。X可为D或R2-D。在本实施方案中，k为2到约16的整数。在具体实施方案中，k为2、3、4、5、6、7或8。在其它具体实施方案中，k为2-8，各个R1为亚丁基，X为D，D为-NR4R5，R4为H，R5为乙基，Q为乙基。在其它的具体实施方案中，k为2、4、6或8，各个R1为亚丁基，X为D，D为-SH，Q为乙基。另一个具体实施方案包括化合物，其中k为4，各个R1为亚丁基，X为D，D为-NR4R5，R4为H，R5为甲基，Q为乙基。在其它实施方案中，Q为H或低级烷基。具有这些特征的示例性化合物如附图说明图1A到图1C中所示。在其它实施方案中，各个A独立地为 在本实施方案中，Y可为H或R3-D。X可为D或R2-D。在本实施方案中，k为2到约16的整数。在具体实施方案中，k为2、3、4、5、6、7或8。Q可为H或低级烷基。J为单键；在具体实施方案中，J为-CH(Y)-。具有上述特征的示例性化合物如图1D和图1E中所示。本专利技术另一个方面的特征在于一种药物制剂，其用于减少或预防由使用化疗剂或放疗的治疗引起的脱发、皮炎、粘膜炎或胃肠不适，其包括至少一种上述式I的化合物，还在于一种局部递送载体，其用于向皮肤、头皮、口、鼻-食道、胃肠或泌尿生殖系统的皮肤或粘膜细胞局部递送所述化合物。在某些实施方案中，所述药物制剂另外包括至少一种其它的药剂，其减少或预防由使用化疗剂或放射疗法如抗增殖剂、化学防护诱导剂或自由基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，或其立体异构体、前药、药学可接受的盐、或单或多质子化酸盐：＊＊＊Ⅰ其中：各个Ｚ独立地为Ａ或Ｒ↑［１］；各个Ａ独立地为：＊＊＊Ｊ为单键或－ＣＨ（Ｙ）－；Ｘ为Ｄ或－Ｒ↑［ ２］－Ｄ；Ｙ为Ｈ、烷基、或Ｒ↑［３］－Ｄ；Ｄ为－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＲ↑［４］或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；各个Ｒ↑［１］独立地为Ｃ↓［３－８］亚烷基；各个Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地为Ｃ ↓［１－６］亚烷基；Ｒ↑［４］为Ｈ或低级烷基；Ｒ↑［５］为Ｈ、低级烷基或－Ｒ↑［６］－Ｄ；Ｑ为Ｈ、低级烷基或－Ｒ↑［７］－ＳＲ↑［４］；ｋ为２到约１６的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：威廉姆E法尔，理查德R科普，辛迪亚E奥克斯纳，丹尼尔D皮布尔斯，凯瑟琳L法尔，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]