本发明专利技术公开了一种新型喹诺酮类衍生物及其制备和应用，所述喹诺酮类衍生物，其结构如式（Ⅰ－１）或式（Ⅰ－２）所示，通过如下方法制备：（１）式（Ⅱ）所示的多取代酰氯与式（Ⅲ）所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物Ａ；（２）所得产物Ａ与式（Ⅳ）所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物Ｂ；（３）所得产物Ｂ在碱作用下进行环合反应，得到产物Ｃ’；产物Ｃ’粗品经碱性水解，得到产物Ｃ；（４）产物Ｃ或产物Ｃ’分别与式（Ⅴ）所示的化合物进行反应，充分反应后分离纯化即得到相应的式（Ⅰ－１）或式（Ⅰ－２）所示的喹诺酮类衍生物。本发明专利技术所制备的化合物引入了具有新颖结构特征和生理功能的基团，丰富了喹诺酮类化合物的结构范畴。所制备的化合物具有抑制以枯草芽孢杆菌为代表的革兰氏阳性菌活性的作用，有望扩展其他方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
一种新型喹诺酮类衍生物及其制备和应用(一)
本专利技术涉及一种喹诺酮类衍生物的制备方法及其应用。(二)
技术介绍
喹诺酮类抗菌药是临床使用最广泛的抗感染药之一，由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、 抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用 药的首选，用量已超过头孢类抗生素，成为第一大抗菌用药。随着喹诺酮类抗菌药物的广泛 使用，耐药菌日益增多，因此，探索新型喹诺酮类衍生物已成为重要的研究方向。进入21世纪以来，杀菌能力更强，抗菌谱更广的喹诺酮类新品种不断涌现，喹诺酮类药 物的研发和日益活跃，本专利技术既是在此背景下，对喹诺酮的结构进行改造和创新，合成了一 系列具有较高活性的新化合物。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是在喹诺酮主环的l位引入氨基酸酯片段，同时适当改变主环 3位、5位、6位、7位、8位，得到了一类新型的具有较高活性的喹诺酮类衍生物及其制备方 法和应用。本专利技术采用的技术方案如下一种新型喹诺酮类衍生物，其结构如式(1-1)或式(1-2)所示<formula>formula see original document page 6</formula>式(I-l)或式(I-2)中，Rh R2各自独立选自下列之一氢、Q C6的烷基、C5 C6的环 烷基、Q C6的烷基氧基、d C6的醇基、C2 C6的醚基、(^ C6的烷基硫基、d C6的硫醇 基、C2 C6的硫醚基、d C6的烷胺基、d C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基 、取代苄基、C6 C7芳基、取代芳基；R3、 R4各自独立选自Ci C6的烷基、C5 C6的环烷基、杂环芳基、苄基、取代苄基、C6 C7芳基或取代芳基；R5为氢、卤素或硝基；Rs为卤素； R8选自卤素或Cl C3的烷基；其中式(VI)为一环状结构基团，该环状结构为五元或六元环，X为N或0; Rg选自氢或d C6的烷基。进一步，优选Rl、 R2各自为氢，或者Rl为氢，R2选自下列之一氢、Q C6的烷基、C5 C6的环烷基、& (]6的烷基氧基、d C6的醇基、C2 C6的醚基、(^ C6的烷基硫基、d C6 的硫醇基、C2 C6的硫醚基、d C6的烷胺基、d C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基 、苄基、取代苄基、C6 C7芳基、取代芳基。本专利技术所述的杂环芳基优选苯并吡咯基、咪唑基等；所述的杂环芳基亚烷基指杂环芳基 的环上被亚烷基取代，如苯并吡咯-2-亚甲基或咪唑-2-亚甲基等；所述的取代苄基的苯环可 以被羟基、硝基、CfC3的烷基等基团取代，如4-羟基苄基；所述的芳基优选为苯基；所述 的取代芳基的芳环可以被羟基、硝基、CrC3的烷基等基团取代；本专利技术所述的醇基、醚基 、硫醇基、硫醚基、羧酸基分别是由对应的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烃基失去一个氢 原子得到的基团。本专利技术中，优选R3、 R4各自选自Ci C6的烷基，更优选(^ C3的烷基，进一步优选为乙 基；R5优选为氢；R6优为卤素，更优选为F; R8优选为卤素，更优选为F;式(VI)优选为六元环结构；X优选位于N的邻位或对位，当为六元环时，X最优选位于N的 对位；X优选为N，当X为N时，Rg优选为X上的取代基。本专利技术提供一种上述式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法，具体如下 一种式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物的制备方法，按照如下步骤进行(1) 在有机溶剂A中，式(II)所示的多取代酰氯与式(III)所示的丙烯酸酯类化合物在缚酸剂存在下进行反应，得到产物A;(2) 在有机溶剂B中，步骤(1)所得产物A与式(IV)所示的氨基酸类盐酸盐化合物进行反应，得到产物B;(3) 在有机溶剂C中，步骤(2)所得产物B在碱性物质作用下进行环合反应，所得产物粗品经碱性水解，即得到产物C;(4) 在有机溶剂D中，步骤(3)所得产物C与式(V)所示的化合物进行反应，充分反应 后分离纯化即得到所述的喹诺酮类衍生物；<formula>formula see original document page 8</formula>式(II)、式(III)或式(IV)中，Rh R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rs的定义同上；R7为卤素，优选为F;式(V)为五元或六元的环状化合物，其中Rg、 X的定义同上。所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立选自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亚砜、⑤N，N-二甲基甲酰胺；进一步，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C、有机溶剂D各自独立优选下列之一苯、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。本专利技术优选所述化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)与化合物(V)的投料摩尔比为1: C).8 2.5: C).8 2.5: 0.8 10.0，更优选为l: C).9 1.5: C).9 1.5: 1.0 6.0。步骤(1)所述的缚酸剂可以是无机碱或有机碱，具体可选自下列之一①碳酸钠、②碳酸钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、 吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；优选缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾。本专利技术推荐所述缚酸剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.8 3.0: 1，优选1.0 2.5: 1。步骤(1)中有机溶剂A的体积用量以化合物(II)的质量计推荐为2 8 ml/g。本专利技术步骤(1)所述的反应可在2(T8(TC的温度条件下进行，优选在3(T6(TC的温度条件下进行；反应时间一般在2 20小时，优选5 12小时。步骤(1)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物A的粗品。本专利技术步骤(2)中有机溶剂B的体积用量以化合物(III)的质量计推荐为2 8 ml/g。步骤(2)所述的反应可在(T8(TC的温度条件下进行，优选在2(T5(TC的温度条件下进行;反应时间一般在2 50小时，优选3 25小时。步骤(2)中，充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如脱溶等)即可得到产物B的粗品。步骤(3)所述的环合反应中使用的碱性物质选自下列之一碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶等；所述的碱性物质与化合物(II)的投料摩尔比为0.8 2.5:1。步骤(3)所述的环合反应可在5(Tl8(TC的温度条件下进行，优选在8(Tl3(TC的温度条件下进行；反应时间一般在2 50小时，优选5 30小时。所述的环合反应在充分反应后，所得反应液通过常规后处理(比如过滤、脱溶等)即可得到产物粗品，产物粗品随后进行碱性水解，推荐在氢氧化钠水溶液中进行，优选氢氧化钠水溶液的质量浓度为5 60%。水解完全后先用质量浓度为5 30%的盐酸调节反应液至近中性，过滤即得到产物C粗品。步骤(4)中有机溶剂D的体积用量以化合物(V)的质量计推荐为riO ml/g。本专利技术步骤(4)所述的反应可在5(Tl8(TC的温度条件下进行，优选在6(Tl3(TC的温度条件下进行；反应时间一般在2 30小时，优选4 20小时。步骤(4)中，充分反应后，所得反应液通过分离纯化即可得到式(I-1)所示的喹诺酮类衍生物。所述的分离纯化可采用如下方法反应液先脱溶得到粗品，然本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种喹诺酮类衍生物，其结构如式（Ⅰ－１）或式（Ⅰ－２）所示： ＊＊＊ 式（Ⅰ－１）或式（Ⅰ－２）中，Ｒ１、Ｒ２各自独立选自下列之一：氢、Ｃ１～Ｃ６的烷基、Ｃ５～Ｃ６的环烷基、Ｃ１～Ｃ６的烷基氧基、Ｃ１～Ｃ６的醇基、Ｃ２～Ｃ６的醚 基、Ｃ１～Ｃ６的烷基硫基、Ｃ１～Ｃ６的硫醇基、Ｃ２～Ｃ６的硫醚基、Ｃ１～Ｃ６的烷胺基、Ｃ１～Ｃ６的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、Ｃ６～Ｃ７芳基、取代芳基；Ｒ３、Ｒ４各自独立选自Ｃ１～Ｃ６的烷基、Ｃ５～Ｃ６的环烷基、杂环芳基、苄基、取代苄基、Ｃ６～Ｃ７芳基或取代芳基；Ｒ５为氢、卤素或硝基；Ｒ６为卤素；Ｒ８选自卤素或Ｃ１～Ｃ３的烷基； 其中式（Ⅵ）为一环状结构基团，该环状结构为五元或六元环，Ｘ为Ｎ或Ｏ；Ｒ９选自氢或Ｃ１～Ｃ６的烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章鹏飞，郑辉，顾海宁，李小玲，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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