粘膜给药的大麻素类液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物制剂，且更特别是涉及经过泵作用喷雾剂给药的含有大麻素类的制剂。详细地说，本发明专利技术涉及用于经粘膜表面给予亲脂性药物的药物制剂，所述亲脂性药物包括一种或多种大麻素类，所述制剂含有：至少一种包括一种或多种大麻素类的亲脂性药物、溶剂和助溶剂，其中溶剂和助溶剂在制剂中的总量大于制剂的５５％ｗｔ／ｗｔ，所述制剂不含自乳化剂和／或含氟抛射剂，并且大麻素类以大于１０ｍｇ／ｍｌ的量存在于所述制剂中。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂，而且更具体地说，涉及经过泵作用喷雾给药的含有大麻素类的制剂。
技术介绍
长时间以来已知通过接触粘膜将药物引入全身循环系统以增加活性的起效和效价等作用。例如，US 3,560,625公开了将烷氧基苯甲酰胺引入全身循环系统的气雾剂。公开了两种不同类型的气雾剂a)含有2％重量的烷氧基苯甲酰胺，18％乙醇和80％抛射剂的氟烃类型；和b)含有0.5％重量的烷氧基苯甲酰胺，含10.3％乙醇和31.4％丙二醇的混合溶剂系统和57.8％去离子水的喷雾器类型。US 3,560,625在寻找适宜的溶剂系统以便产生用于吸入邻乙氧基苯甲酰胺的气雾喷雾中发现了一个问题，即由于这样一个事实，虽然乙醇无疑是最好的溶剂，但含有超过18％重量的乙醇的混合物产生令人不愉快的口感，抵消甚至超过了口服途径的效果。WO 01/13866公开δ-9-四氢大麻醇(Δ9THC)的半水(semiaqueous)溶液。该溶液含有乙醇，10-30％的水和药学上可接受的甘油。为了通过吸入传递药物配制所述溶液，并且为此具有小于10微米的粒度。水改善分散和气雾化。作为比较性的实例，显示了在50/50乙醇和丙二醇混合物中的Δ9THC的溶液。US 4704406涉及适于局部应用的含芳基链烷酸的可喷雾的药用组合物。当本申请人打算生产含有一种或多种大麻素类的植物药物质(botanical drug substance)的喷雾制剂时，他们意识到大麻素类的高亲脂性在配制所述活性成分时可能存在的问题。本申请人首先探索开发一种口腔粘膜制剂，优选舌下，以加压气雾剂或喷雾剂的形式传递给药，正如在公布的国际专利申请WO01/66089(PCT/GB01/01027)中所公开的。它们最初的关注是具有HFC-123a和HFC-227体系的抛射剂，但是这些抛射剂证明并不适宜作为所述大麻素类的溶剂。所述制剂含有从0.164到0.7％重量比的量的合成Δ9THC和最高可达20.51％重量的量的作为主要溶剂的乙醇。一种具体的组合物含有0.164％合成Δ9-THC，4.992％乙醇，4.992％丙二醇和89.582％p134a(抛射剂)。本申请人发现乙醇的水平甚至在制剂总体积的20％体积时，它们也不能在标准喷雾剂剂量中溶解足够水平的Δ9THC，以满足临床需要，因为所述大麻素类在所述抛射剂中的溶解性很差。他们也发现不能增加乙醇的水平，因为当较低挥发性溶剂增加超过临界比率时，装置喷嘴的传递特性基本改变。HFC-123a和HFC-227抛射剂喷雾传递最大量为7mg/ml，然而，最初的临床研究建议所述制剂需要含有最高可达50mg大麻素类/ml。因此，在European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)179-188的一篇综述文章中详细讨论了本申请人关注的自乳化药物传递系统，其结论是许多化学实体的差的水溶性是对旨在提高口服生物利用度的适当的制剂设计的一个真正挑战。在同时待审的国际申请WO 02/064109(PCT/GB02/00620)中，该申请人公开了众多的含大麻素类的制剂，所述制剂含有至少一种自乳化剂。为了得到可粘附到粘膜表面以便实现足够的大麻素类的吸收的所述制剂，在该制剂中包含至少一种自乳化剂被认为是必须的。一种具体的制剂含有2％重量的甘油单油酸酯、得到THC的G1大麻的5％CBME、得到CBD的G5大麻(cannabis)5％的CBME、44％乙醇Bp和44％丙二醇。令人惊奇地，本申请人已经发现在通过口腔粘膜，特别是舌下和颊的粘膜应用从而实现令人满意的剂量水平的液体制剂中并不绝对要求存在一种自乳化剂。的确，与US 3,560,625和European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 50(2000)179-188的教导相反，他们能够生产一种简单而有效的溶媒用于在液体喷雾剂中传递亲脂性药物。专利技术概述按照本专利技术的第一方面，提供一种液体药物制剂，用于经过粘膜表面给予包含一种或多种大麻素类的亲脂性药物，该制剂含有包含一种或多种大麻素类的亲脂性药物、溶剂和助溶剂，其中溶剂和助溶剂在所述制剂中的总量大于所述制剂的55％重量比，所述制剂不存在自乳化剂和/或含氟抛射剂，并且存在于该制剂中的所述大麻素类的量大于10mg/ml。优选一种或多种大麻素类以来自至少一种大麻(cannabis)植物的至少一种提取物的形式存在。所述大麻属植物优选包括至少一种大麻(cannabis chemovar(大麻化学变种))。最优选所述植物提取物为一种如此中定义的植物药物质(BDS)。所述制剂可任选另外含有调味剂，如薄荷油。除了大麻素类之外，所述制剂也可含有另外的活性成分，优选其为一种阿片剂，如吗啡。因此，打算提供基本上含有一种或多种大麻素类、乙醇、丙二醇和阿片剂(优选为吗啡)的制剂。以实施例的方式给出的并且不打算限制本专利技术范围的按照本专利技术的典型的液体药物制剂在1ml体积中可含有THC 25-50mg/ml，优选25mg/ml或27mg/ml(基于植物药中大麻素类的量计算)、CBD 25-50mg/ml，优选25mg/ml(基于植物药中大麻素类的量计算)、丙二醇0.5ml/ml、薄荷油0.0005ml/ml及适量乙醇(无水)至1ml。其它优选的制剂包括“高THC”制剂，所述制剂在1ml体积中含有THC 25mg/ml或27mg/ml(基于植物药中大麻素类的量计算)、丙二醇0.5ml/ml、薄荷油0.0005ml/ml，以及适量乙醇(无水)至1ml；及“高CBD”制剂，其在1ml体积中含有CBD 25mg/ml(基于植物药中大麻素类的量计算)、丙二醇0.5ml/ml、薄荷油0.0005ml/ml，以及适量乙醇(无水)至1ml。在这些优选的制剂中，加入来源于大麻属植物的植物药物质，提出的大麻素类的量相对于存在于1ml最终制剂中的大麻素类的总量(重量)。有专业知识的读者将明白为了在最终制剂中达到所需量的大麻素类必须加入的BDS总量将取决于在BDS中存在的大麻素类的浓度，所述浓度将因不同批次的BDS而发生变化。一种或多种大麻素类、乙醇和丙二醇的简单组合可有效地用于泵作用的喷雾剂，该发现是出乎意料的。本申请人已经发现，所述溶剂/助溶剂系统为乙醇/丙二醇而亲脂性的药物包含一种或多种植物药(BDS)形式的大麻素类，溶剂/助溶剂有效工作的限度是十分狭窄的，讨论如下。溶剂/助溶剂的量优选大于80％，更优选在90到98％的范围内。所述制剂优选含水量低于10％，或低于9％，或低于8％，或低于7％，或低于6％，或低于5％，或低于4％，或低于3％，或低于2％，或低于1％，或低于0.5％。所述制剂优选不含有任何类型的抛射剂。所述制剂也不含任何自乳化剂。此中将“自乳化剂”定义为当存在带有所要求的最小能量的交替相(alternate phase)时形成一种乳状液的试剂。相反，与自乳化剂相对应，乳化剂为一种要求额外的能量才能形成乳状液的试剂。通常自乳化剂为可溶性的肥皂、盐或硫酸化醇酯，尤其为非离子的表面活性剂或四价化合物。示范性的自乳化剂包括，但不限于甘油单油酸酯(特别是SE级)、甘油单硬脂酸酯(特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于经粘膜表面给予包含一种或多种大麻素类的亲脂性药物的液体药物制剂，它包含：含有一种或多种大麻素类的亲脂性药物、溶剂和助溶剂，其中存在于所述制剂中的溶剂和助溶剂的总量大于该制剂的５５％ｗｔ／ｗｔ，所述制剂不含自乳化剂和／或含氟抛射剂，并且所述大麻素类以大于１０ｍｇ／ｍｌ的量存在于所述制剂中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BA怀特尔，
申请(专利权)人：GW药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]