生物标记组合及其应用制造技术

本发明专利技术是关于一种生物标记组合，其是用于提供一罹患乳癌个体对于化学治疗的反应率信息，其包含下列生物标记：第二型拓朴异构酶（Ｔ２α）及ｐ５３，且选择性包含另一生物标记：表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）。本发明专利技术还提供一种方法，是提供一罹患乳癌个体对于化学治疗的反应率信息的方法，其包含测定前述生物标记组合在一癌部组织中的态样。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种生物标记组合，以及一种藉由测定所述生物标记组合在一罹患乳癌个体的癌部组织中的态样来提供该个体对于化学治疗的反应率信息的方法。
技术介绍
在欧美，乳癌为好发率最高的妇女癌症。在中国台湾，根据卫生署的统计资料，乳癌在女性常见妇女癌症当中，其死亡率早己超越子宫颈癌而跃居第一位。此外，乳癌在女性罹癌的死亡原因中，亦高居第四位，而且，死亡人数有逐年上升的趋势。乳癌的治疗方式相当复杂，医师会根据各种检査以及临床上的分期，采取不同的治疗方式， 一般采用手术、放射性治疗、内分泌治疗，以及化学治疗等方式。近年来，除了一般的检査以及传统的临床分期之外，某些生物标记(biomarker)亦已被使用于乳癌的诊断、决定辅助治疗药物，以及预测患者的预后情形。对于治疗药物的选用而言，例如，雌激素受体(estrogenreceptor, ER)为阳性(ER+)的患者，可给予他莫西芬(tamoxifen,商品名Nolvadex)的辅助治疗。又如，针对表皮生长因子受体2 (epidermal growth factor receptor 2，亦可称HER2/ww， ErbB-2， ERBB2,本专利技术中称为HER2)蛋白质过度表达(overexpression)或是基因增幅(amplification，扩增)的患者，可给予曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名Herceptin(贺癌平))的辅助治疗。这些生物标记可以帮助医师针对患者的个别状况拟定较佳的治疗计划或选择较适合的药CI再者，因为大多数的癌症药品均具有毒性，而且会对患者造成严重的 副作用，因此如果能利用适当的生物标记帮助医师针对不同的患者选择适 当的药物，将可使患者避免接受效果不大且具有毒性的药物。另外，适当 的生物标记亦可避免患者因为使用不适合的药物反而延误病情，致使癌细 胞转移。而且，癌症药物多为高价药物，使用不当的药物将造成患者的经 济负担，亦造成药物资源的浪费。目前在乳癌的治疗药物上，虽然陆续有新的药物上市，但是蒽环糖苷 类抗癌化合物(anthracycline anticancer compound)类的药品仍为主要的乳癌 治疗药物之一，且为乳癌或转移性乳癌的第一线化疗药物。蒽环糖苷类抗 癌化合物为一种能够抑制第二型拓朴异构酶(topoisomerase II a,本专利技术中 称为T2oc)的DNA重组的抗癌药物，这类药物虽被广泛使用，但是这类药 物具有造成心脏毒性、会使白血球降低等副作用。因此，找出评估患者是 否适合采用此类药品的方法或标记是相当重要的。针对与蒽环糖苷类抗癌化合物可能相关的生物标记而言，文献中较常 提及的是HER2以及T2a。例如Durbecq等人所提出的研究报告(Mo/. Ca"cw T7zer. 2004; 3(10): 1207-1214)中，曾述及有多篇研究报告指出，对于HER2 阳性的肿瘤，以蒽环糖苷类抗癌化合物类为基础的辅助治疗的效果较为明 显。此外，其亦提及更进一步的研究指出，蒽环糖苷类抗癌化合物的效果， 与HER2及T2a的基因共同增幅(coamplification，共扩增)或是T2a的过度 表达(overcxpresskm)有关。因为T2oc为蒽环糖苷类抗癌化合物的作用标的， 因此，T2a基因的增幅或蛋白质过度表达可能才是能够预测以蒽环糖苷类抗 癌化合物为基础的化疗反应的真正指标，而HER2仅因与T2ot基因倶位于 第17对染色体，且位置相当接近，而成为代用的指标。上述的研究均仅针对个别的生物标记探讨单一生物标记与药品反应率 或存活期间的关连性。这种方式虽可简化研究时的变因，但是因为癌症病程进展的复杂性甚高，仅考虑单一的生物标记往往无法应付实际的状况。 因此，若能利用多个生物标记所组成的生物标记组合来评估患者对于某种 药品的反应率及存活期，将更能增加评估用药时的准确性。另一方面，这 种生物标记组合的态样也较能反映出患者的个别状态，使医师能在临床上 拟定更适合个别患者的治疗计划，避免给予患者毒性高但效果不佳的药物， 而且，也可由生物标记组合态样所提供的信息判断是否需要合并使用其它 的药物以提升治疗效果。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的主要目的是提供一种生物标记组合，其可提供一 罹患乳癌个体对于化学治疗的反应率信息(资讯)。此生物标记组合是结合生物标记T2oc及p53的态样，并可进一步结合生物标记HER2的态样， 而对患者对化学治疗的反应率做出较为精准的预测，从而提供患者较为适 当的治疗计划。本专利技术的另一目的是提供一种方法，其可提供一罹患乳癌个体对于化 学治疗的反应率信息，其是利用检测患者癌部组织中的生物标记组合态样， 提供患者对于化学治疗的反应率信息。为达上述目的，本专利技术提供一种生物标记组合，其是用于提供一罹患乳癌个体对于化学治疗的反应率信息，其包含下列生物标记(1) 第二型拓朴异构酶(topoisomeraselIoc，T2oc);以及(2) p53。在本专利技术的较佳实施方案中，该生物标记组合进一步包含另一生物标 记表皮生长因子受体2 (epidermal growth factor receptor 2， HER2)。在本专利技术的较佳实施方案中，所述化学治疗为以蒽环糖苷类抗癌化合 物为基础的化学治疗(anthracycline-based chemotherapy);更佳的，所述 化学治疗为CEF化学治疗；最佳的，所述CEF化学治疗为手术前辅助化学7治疗(neoadjuvant chemotherapy)。在本专利技术中的蒽环糖苷类抗癌化合物并未有特别的限制，其包含以蒽 环糖苷类为基础的抗癌化合物(anthracycline-based compound)。较佳的例子 包括临床上使用的蒽环糖苷类抗生素及其衍生物。具体的实例如柔红霉素 (daunorubicin ，唐霉素)、阿霉素(doxorubicin,艾霉素)、妣柔比星 (pirarubicin)、阿克拉霉素(aclarubicin)、表阿霉素(epirubicin，泛艾霉素)、奥 克斯霉素(oxaunomycin)，以及去甲氧柔红霉素(idarubicin，艾达霉素)。更 佳的例子为阿霉素以及表阿霉素。在本专利技术中，以蒽环糖苷类抗癌化合物为基础的化学治疗泛指包含蒽 环糖苷类抗癌化合物的化学治疗。在本专利技术的较佳实施方案中，是利用检测编码这些生物标记的核酸增 幅和/或其蛋白质表达的测定方法进行检测；更佳的，该测定方法为荧光原 位杂交法(fluorescent in situ hybridization,本专利技术中称为FISH)和/或免疫组 织化学方法(immuno-histochemistry，本专利技术中称为IHC)。本专利技术中使用 FISH禾n/或IHC的方法测定时，可使用这两项测定中惯用的组织样品来源， 且可以一般惯用的操作步骤进行。在本专利技术的较佳实施方案中，是利用个体的癌部组织进行检测。本专利技术还提供一种方法，其为提供一罹患乳癌个体对于化学治疗的反 应率信息的方法，其包含下列步骤(1) 提供个体的一癌部组织；(2) 测定生物标记组合在该癌部组织的态样，其中该生物标记 组合包含下列生物标记(i) 第二型拓朴异构酶(T2oc);以及(ii) p53;且该测定是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物标记组合，其是用于提供一罹患乳癌个体对于化学治疗的反应率信息，其包含下列生物标记：　　（１）第二型拓朴异构酶；以及　　（２）ｐ５３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘敏，陈训彻，蓝洁，
申请(专利权)人：台湾东洋药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]