具放射性的含砷化合物的制法及其用于肿瘤治疗的用途制造技术

本发明专利技术提供一种用于制备具放射性的含砷化合物的方法，其包括下列步骤：（ｉ）将选自三氧化二砷（Ａｓ↓［２］Ｏ↓［３］）、三硫化二砷（Ａｓ↓［２］Ｓ↓［３］）、二硫化二砷（Ａｓ↓［２］Ｓ↓［２］）及它们的组合的含砷化合物引至中子照射处理，从而使该含砷化合物中所包含的砷元素被转化成为具放射性的砷同位素；以及（ｉｉ）回收由步骤（ｉ）所形成的产物。本发明专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的该具放射性的含砷化合物以及药学可接受的载体。该药物组合物可用于诸如血液癌或实体瘤的肿瘤／癌症的治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具放射性的含砷化合物的制法以及该具放射性的含砷化合物用于诸如血液癌或实体瘤的肿瘤/癌症的治疗的用途。特别地，将选自三氧化二砷(As2O3)、三硫化二砷(As2S3)、二硫化二砷(As2S2)及它们的组合的含砷化合物引至中子照射处理，从而使该含砷化合物中所包含的砷元素被转化成为具放射性的砷同位素。该具放射性的含砷化合物可被配制成药物组合物来供于诸如血液癌或实体瘤的肿瘤/癌症的治疗。
技术介绍
肿瘤/癌症一直是人类健康的威胁者。多年来，医药界致力于研发有效的药物以用于治疗肿瘤/癌症。但是，目前于临床上，仍尚未有任何一种药物可以到达有效治疗肿瘤/癌症的功效，尤其是在与肝肿瘤相关的疾病上。现今对于转移性或局部治疗失败的肝癌细胞疗法，大多是施行经导管动脉栓塞术(transcatheteral arterial embolization，TAE)或经皮酒精注射法(percutaneous ethanol injection)；或是采用全身性化疗，例如使用阿霉素、高剂量的他莫昔芬合并阿霉素或者联合化疗等。虽然这些抗癌药物的缓解率可达15至30％，大多数的肝癌患者由于常伴随有肝硬化和/或其它并发症[例如白血球下降、血小板下降或肝功能代偿失调的情况，而不能适用全身性化疗。因此，化疗无法有效地延长肝癌患者的整体存活期。而自1990年起，砷剂在肿瘤/癌症的治疗上提供另一个研究发展的方向。在传统的中医药典籍或西方医药典籍中，砷剂都占有一席之地。中医(Traditional Chinese Medicine，TCM)中的含砷药物主要为砒霜(Arsenic)、雄黄和雌黄等。这些含砷药物在中医典籍上被记载为具有剧毒性，所以必须以微量来使用以达到疗效。砒霜(汉语拼音为PISHUANG，英文为Arsenic或Arsenolite)又有中文别名为「砒石」、「白砒」、「信石」，其为砷石(Arsenicumsablimatum)经升华而得的精制品，所含主要化学成分是三氧化二砷(As2O3)。砒霜(As2O3)为白色粉末，无臭、无味，能溶于水、乙醇、酸类及碱类，加热则升散而发蒜臭。砒霜的功用为化痰平喘、截疟杀虫、蚀疮去腐，主治赛痰哮喘、疟疾痔漏、瘀腐瘰、痈疽腐肉。雄黄(汉语拼音为XIONGHUANG，英文为Realgar)又有中文别名为「明雄黄」、「雄精」、「腰黄」，其为硫化物类雄黄族矿物雄黄的矿石，所含主要化学成份为二硫化二砷(As2S2)。雄黄的功用为燥湿、祛风、杀虫、解毒，主治疥癣、秃疮、痈疽、走马牙疳、缠腰蛇丹、破伤风、蛇虫螫伤、腋臭、哮喘、惊痫痰涎、痔瘘、喉痹等。雌黄(汉语拼音为CIHUANG，英文为Orpimentum)是硫化物类矿物雌黄(Orpiment)的矿石，其所含主要化学成份为三硫化二砷(化学式为As2S3)。雌黄的功用为燥湿、杀虫、解毒，主治疥癣、恶疮、蛇虫螫伤、癫痫及寒痰咳喘、虫积腹痛等。自1990年起，中国大陆开始有人进行三氧化二砷或是含雄黄成分的「复方青黛片(Composite Indigo Naturalis Tablet)」用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的研究，并相继发表有关三氧化二砷的基础药理研究与临床医学研究。自此，三氧化二砷重新受到医学界广泛的重视。曾有文献报导，经由静脉注射给予三氧化二砷(10mg/d)给患有复发性急性早幼粒细胞白血病的病患，可以达到90％的完全缓解率(complete remission，CR)(Shen ZX等，Blood(1997)，893354)。另有文献报导，除了三氧化二砷之外的其它含砷物质，例如，含有As2S2的「复方青黛片」和纯质的四硫化四砷(As4S4)，可分别达到98％和84.9％的完全缓解率(Wang ZY.，Cancer Chemother Pharmacol(2001)，48(suppl 1)S72-S76)。又有临床研究指出，对于患有复发性急性早幼粒细胞白血病的病患，以静脉注射给予低剂量的三氧化二砷(0.08mg/kg/日)治疗历时28天以后，CR可达80％，并可减轻三氧化二砷所造成的副作用(诸如肠胃不适、颜面水肿和心脏毒性等等)(Shen Y等，Leukemia(2001)，15735-741)。另有文献报导，对于复发性或对于全-反式-视黄酸(all-trans-retinoic acid，ATRA)具抗药性的APL患者，三氧化二砷与其它药物(例如GM-CSF)的组合使用可以产生加乘性治疗效果(Muto A等，Leukemia(2001)，15(8)1176-1184)。近年来，医学界已逐渐探索出三氧化二砷在APL的治疗上的作用机制。依据文献报导，三氧化二砷对于APL细胞株的抑制作用的可能机制是在高浓度下(0.5至2μmol/L)会激活细胞凋亡，而于低浓度下(0.1至0.5μmol/L)会诱导细胞分化(Chen GQ等，Blood(1997)，893345)。于2002年，Miller等人于Cancer Research(2002)，623893-3903中提出三氧化二砷的可能作用机制，而这些作用机制会造成细胞凋亡的诱发、生长与血管发生的抑制以及分化的促进，而因为三氧化二砷会影响如此多种的细胞与生理途径，各种不同的恶性肿瘤，包括血液癌与实体瘤在内，也许可以给予使用三氧化二砷的治疗。于2001年，美国的国家卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)进行三氧化二砷在血液癌及实体瘤的癌细胞株的临床试验，并于报告中指出，三氧化二砷可抑制多种癌细胞株的生长，并促进癌细胞株的细胞凋亡。在血液癌疾病的临床试验方面，除了急性早幼粒细胞白血病之外，尚包括急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征以及多发性骨髓瘤等。而在实体瘤的临床试验方面，包括前列腺癌、子宫颈癌以及膀胱癌等(Murgo AJ，The Oncologist(2001)，6(suppl2)22-28)。美国食品与药品管理局(FDA)于2000年9月核准三氧化二砷当作孤儿药上市，以用于治疗急性早幼粒细胞白血病。中国台湾卫生署于2002年1月核准台湾东洋药品公司上市一种三氧化二砷药学制剂(卫署罕药制第000005号，中文名称为「砷定注射剂」，英文名称为「ASADIN Injection」)。近几年来在中国大陆有关使用三氧化二砷来治疗实体瘤的研究亦逐渐发展。有研究报导指出，利用罹患肝肿瘤的小鼠的动物模型来进行三氧化二砷的药效评估，结果显示，2mg/kg的三氧化二砷连续给药10天，可使小鼠的生命延长率达到127.2％(林晨等人，“三氧化二砷抗肿瘤作用的研究”，中国中药杂志(1999)，24(3)1-3)。国际专利申请案WO 99/24029(对应于CN 1285743A)揭示用于治疗多种白血病、淋巴瘤和实体瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的三氧化二砷或一种有机砷剂(organic arsenical)，亦即硫胂密胺，并且可以组合使用其它治疗剂或其它医疗技术，以改善病患的生活品质。而且，该案所用的药物组合物为无菌溶液，适用于静脉内注射或输注，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含：（ａ）治疗有效量的具放射性的含砷化合物，该具放射性的含砷化合物由包括下列步骤的方法制得：（ｉ）将选自三氧化二砷（Ａｓ↓［２］Ｏ↓［３］）、三硫化二砷（Ａｓ↓［２］Ｓ↓［３］）、二硫 化二砷（Ａｓ↓［２］Ｓ↓［２］）及它们的组合的含砷化合物引至中子照射处理，从而使该含砷化合物中所包含的砷元素被转化成为具放射性的砷同位素；以及（ｉｉ）回收由步骤（ｉ）所形成的产物；以及（ｂ）药学可接受的载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李德伟，黄纯莹，吴明烜，陈德容，张国平，张湘戎，祈式仪，张志贤，许银茂，范国贤，徐维荃，傅应凯，高长风，
申请(专利权)人：台湾东洋药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]