一种含砷化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种通式如（Ⅰ）砷化合物的及其制备方法和制备治疗各种恶性肿瘤特别是白血病的药物中的应用。（Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
一种含砷化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种含砷化合物、及其制备方法以及该类化合物在制备治疗癌症中的应用。
技术介绍
1971年，哈尔滨医学院第一附属医院的韩太云将含有砒霜的中药改造研制成治疗白血病的药物。1973年，张亭栋、张鹏等应用“癌灵一号”治疗慢性粒细胞白血病，使患者血液学指标和临床症状得到改善。已经证明无机化合物三氧化二砷可以治疗复发性或顽固性急性早幼粒细胞白血病(APL)，近来初步数据表明三氧化二砷在其他癌症中也具有作用,因此研究三氧化二砷作为抗癌药是抗癌药物的热点之一。但是As2O3微溶于水，水溶性差，生物利用度低，更为重要的是三氧化二砷以及砷化合物的全身毒性是一个严重问题，严重影响的抗癌的应用，因此需要进一步研究新的化合物，有效降低砷的毒副作用，增加其溶解度，提高抗癌疗效。课题组在国家自然科学基金81460491的资助下对砷化合物进行进一步研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种砷化合物的及其制备方法和制备治疗各种恶性肿瘤特别是白血病的药物中的应用。本专利技术的目的是这样实现的，合成一种附图12显示的具有式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐；其中X是O,S或Se；R1、R2和R3独立地是H，C1-10烷基，C1-10烯基,C1-10炔基,芳基,-C(O)C1-10芳烷基，-C(O)C1-10烷基；R4和R5独立地是C1-20烷基。附图1和附图2所示的化合物为：X是O或S，R1、R2和R3是H，R4和R5是甲基。附图3和附图4所示的化合物为：X是O或S，R1、R2和R3是苄基，R4和R5是甲基。附图5和附图6所示的化合物为：X是O或S，R1、R2和R3是乙酰基，R4和R5是甲基。本专利技术（优点）：化合物溶解性高于As2O3，生物利用度比As2O3高，更为重要的本专利技术的化合物降低了砷的毒性，并在砷的基础上提高了化合物的抗癌疗效。附图说明图1本专利技术化合物（1）的结构式；图2为本专利技术化合物（2）的结构式；图3为本专利技术化合物（3）的结构式；图4为本专利技术化合物（4）的结构式；图5为本专利技术化合物（5）的结构式；图6为本专利技术化合物（6）的结构式；图7为本专利技术中间产物（7）的结构式；图8为本专利技术中间产物（8）的结构式；图9为本专利技术中间产物（9）的结构式；图10为本专利技术中间产物（10）的结构式；图11为本专利技术中间产物（11）的结构式；图12为本专利技术含砷化合物（Ⅰ）的通式；图13为本专利技术含砷化合物合成流程图。具体实施方式DMF:N,N-二甲基甲酰胺NaH是氢化钠制备化合物的方法：中间产物（7）的合成：将抗坏血酸1.76g（0.01mol）溶于20mL无水吡啶，加入三苯基氯甲烷3.06g（0.011mol）与4-二甲氨基吡啶12.2mg（0.01mmol），反应液在50℃下搅拌4小时。将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，依次用100mL1N盐酸溶液洗三次、100mL水洗一次、100mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，100mL饱和食盐水洗一次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，在甲醇溶液中重结晶，过滤后干燥得到白色粉末，即中间产物（7）4.06g（9.70mmol），产率97%。中间产物（8）的合成：将中间产物（7）4.06g（9.70mmol）溶于50mL无水N,N-二甲基甲酰胺，分批加入60%氢化钠1.94g（48.5mmol），搅拌半小时后，在冰水浴中滴入氯化苄3.7mL（32.0mmol），滴加完之后反应液缓慢升到室温，搅拌4小时。将反应液重新至于冰水浴中，缓慢滴加1mL水。滴加完之后加入100mL乙酸乙酯稀释，依次用100mL水洗三次、100mL饱和食盐水洗一次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，在甲醇溶液中重结晶，过滤后干燥得到白色粉末，即中间产物（8）6.56g（9.52mmol），产率98%。中间产物（9）的合成：将中间产物（8）6.56g（9.52mmol）溶于30mL50%乙酸水溶液，搅拌过夜，浓缩，在甲醇溶液中重结晶，过滤后干燥得到白色粉末，即中间产物（9）4.25g（9.52mmol），产率定量。化合物（3）的合成：将中间产物（9）446.5mg（1.0mmol）溶于100mL二氯甲烷，加入三乙胺153μL（1.1mmol），搅拌均匀后滴加二甲基氯胂147.5mg（1.05mmol），回流4小时，用50mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色粉末，即化合物（3）440.4mg（0.8mmol），产率80%。化合物（1）的合成：将化合物（3）330.3mg（0.6mmol）溶于30mL乙醇，加入66.0mg10%钯炭，在氢气条件下搅拌24小时，将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到白色粉末，即化合物（1）168.0mg（0.6mmol），产率定量。化合物（5）的合成：将化合物（1）84.0mg（0.3mmol）溶于3mL无水吡啶，加入乙酸酐142μL（1.5mmol），搅拌4小时。将反应液用30mL乙酸乙酯稀释，依次用30mL1N盐酸溶液洗三次、30mL水洗一次、30mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，30mL饱和食盐水洗一次，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得到白色粉末，即化合物（5）110.7mg（0.27mmol），产率90%。中间产物（10）的合成：将中间产物（9）446.5mg（1.0mmol）溶于10mL二氯甲烷，分批加入三苯基膦288.5mg（1.1mmol）与四溴化碳364.8mg（1.1mmol），搅拌4小时。反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1：50，得到白色粉末，即中间产物（10）494.1mg（0.97mmol），产率97%。中间产物（11）的合成：将中间产物（10）494.1mg（0.97mmol）溶于50mL95%乙醇溶液，加入硫脲83.7mg（1.1mmol），回流4小时。反应冷却至室温，加入50mL20%NaOH溶液，搅拌2小时，用5%稀硫酸将反应液调节至pH为3，将乙醇溶液蒸去，剩余的溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色粉末，即中间产物（11）402.4mg（0.87mmol），产率90%。化合物（4）的合成：将中间产物（11）402.4mg（0.87mmol）溶于90mL二氯甲烷，加入三乙胺133μL（0.96mmol），搅拌均匀后滴加二甲基氯胂128.3mg（0.91mmol），回流4小时，用50mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色粉末，即化合物（4）397.9mg（0.7mmol），产率81%。化合物（2）的合成：将化合物（4）339.9mg（0.6mmol）溶于30mL乙醇，加入66.0mg10%钯炭，在氢气条件下搅拌24小时，将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到白色粉末，即化合物（2）177.7mg（0.6mmol），产率定量。化合物（6）的合成：将化合物（2）88.8mg（0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含砷化合物其特征是：具有式（Ⅰ） 结构的化合物或其药学上可接受的盐；（Ⅰ）其中X 是O, S或Se ；R1、R2和R3独立地是H， C1‑10烷基，C 1‑10烯基, C1‑10炔基, 苄基，芳基, ‑C(O)C1‑10芳烷基，‑C(O)C 1‑10烷基；R4和R5独立地是C1‑20烷基。

【技术特征摘要】
1.一种化合物（1）或化合物（2）或化合物（3）或化合物（4）或化合物（5）或化合物（6）的合成方法，其特征在于，其合成步骤如下：步骤A:将抗坏血酸1.76g溶于无水吡啶，加入三苯基氯甲烷3.06g与4-二甲氨基吡啶12.2mg,反应液在50℃下搅拌,将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用盐酸溶液洗、水、饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，将乙酸乙酯层干燥，重结晶，过滤后干燥得到白色粉末，即中间产物（7），中间产物（7）的结构式为：;步骤B:将中间产物（7）4.06g溶于50mL无水N,N-二甲基甲酰胺，加入60%氢化钠1.94g，搅拌半小时后，在冰水浴中滴入氯化苄3.7mL，室温搅拌，将反应液重新至于冰水浴中，加1mL水,加完之后加入乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗，重结晶，过滤后干燥得到白色粉末，即中间产物（8），中间产物（8）的结构式为：;步骤C:将中间产物（8）6.56g溶于30mL50%乙酸水溶液，搅拌过夜，浓缩，重结晶，过滤后干燥得到白色粉末，即中间产物（9），中间产物（9）的结构式为：;步骤D:将中间产物（9）446.5mg溶于100mL二氯甲烷，加入三乙胺153μL，搅拌后加二甲基氯胂147.5mg，回流，用水洗，然后干燥，过滤后将滤液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1：10，得到白色粉末，即化合物（3），其结构式为：；步骤E:将化合物（3）330.3mg溶于乙醇，加入66.0mg10%钯炭，在氢气条件下搅拌，将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到白色粉末，即化合物（1），其结构式为：;步骤F:将化合物（1）84.0mg溶于3mL无水吡啶，加入乙酸酐142μL，搅拌4小时，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，将乙酸乙酯层干燥，过滤后将滤液浓缩，用硅胶柱层析纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：何越峰，姚树祥，尚莉，王立萍，平妮娜，张若冰，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：云南;53