局部纳米颗粒螺甾内酯制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为３００－９００纳米的纳米颗粒的局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，所述纳米颗粒结合在含有极性类脂固态晶体分散体的晶体网状物体系中，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及纳米颗粒型螺甾内酯(spironolactone)在局部治疗与抗雄激素物质有关的病症中的应用。这种病症包括痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。
技术介绍
已知螺甾内酯是一种醛甾酮抑制剂，常被用作留钾利尿剂。市售可得的螺甾内酯如安体舒通(aldactone)可用于诸如充血性心力衰竭的治疗。螺甾内酯在水中溶解度极低，为2.8毫克/100毫升。这种低溶解性对药物在体内的吸收有负面影响，导致生物利用率较差，使得需要更高剂量的药物来达到希望的血液浓度水平。螺甾内酯的低溶解性也限制了其在药物配制中的可利用性。其它的药物应用利用螺甾内酯的抗雄性激素功能来治疗多种皮肤病如痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。由于大大减轻对身体组织的副作用，因此对这些皮肤病进行局部给药是优选的方式。但是，又是该药的低溶解性限制了其有效的和完美合意的局部制剂的发展。药物口服后，肠子对药物的吸收主要取决于药物在肠内流体中的溶解度和在肠内的渗透性。低溶解性药物通常溶解速度低，穿过肠粘膜的浓度梯度小，导致吸收水平低而不可靠。具有低溶解性的药物在其它给药方式中比如局部给药时也存在缺陷。人们做了大量的努力，以求制备微小颗粒和纳米颗粒形态的药物。然而，制备如此小的颗粒并不是一件简单的事情，在相关方面的制备技术及如何获得合格产品这两方面都产生了进一步的困难。例如，尤其是要批量生产获得连续的、窄的粒度范围时就存在困难。而且，得到稳定的产品比如纳米悬浮物是必要的，但是微小颗粒和纳米颗粒具有聚集和絮凝倾向，这对产品的稳定性是起反作用的。已经研究了大量不同的方法用于制备微小颗粒和纳米颗粒。美国专利第5,091,188号描述了一种水溶性药物注射液的制备方法，该方法包括在磷脂或其它成膜两性类脂存在下，通过超声处理或其它方法诱导高剪切力以将晶体药物尺寸范围减小到直径在50纳米-10微米范围内，从而用所述类脂将药物微晶包裹住。美国专利第5,145,684号描述了表面吸附有非交联表面活性剂并且有效平均粒度小于400纳米的晶体药物。据说这些颗粒是在研磨介质存在下经研磨制得的，比如使用球磨、立式球磨、振动磨或介质磨。国际专利申请WO 96/14830(美国专利第5,858,410号)描述了一种含有不溶或仅微溶于水的纯活性化合物颗粒的药物载体，所述载体的平均直径为10-1,000纳米，大于5微米的颗粒占总量的百分比小于0.1％。该申请还描述了通过空化方法(比如用活塞间隙均质机)或通过剪切和冲击力(即射流原理)、使用或最好不使用表面活性剂制备颗粒的方法。需要纳米颗粒螺甾内酯的局部制剂，以克服局部给药的配药问题。
技术实现思路
申请人表明，对于局部给药，纳米颗粒形态的螺甾内酯可在水中成功地与含有单酸甘油酯晶体网状物的乳膏基质结合。根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，该制剂含有用光子关联能谱法(PCS)测得的平均直径范围约为300-900纳米，优选400-600纳米的纳米颗粒，所述纳米颗粒与含有极性类脂固态晶体分散体的晶体网状物体系结合，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。该制剂适合施用于皮肤，用于治疗可用抗雄激素物质治疗的皮肤病病症，如痤疮、多毛症、雄激素性脱发或红斑痤疮。含有单酸甘油酯晶体网状物的乳膏基质在WO87/02582、WO82/03173和WO93/20812中有描述。已知的这种单酸甘油酯晶体网状物的例子有CrystalipTM。类脂的结晶温度可以在20-100℃之间。优选的类脂晶体为β-晶体，该β-晶体链长为12-18个碳原子的脂肪酸的单酸甘油酯，或具有相应长度醚链的单甘油醚，或脂肪酸链长为12-18个碳原子的抗坏血酸脂肪酸酯，或者它们的混合物。脂肪酸和醚可以是饱和的或不饱和的，优选为饱和的。因此，脂肪酸可以包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)或硬脂酸(C18)，但是也可以使用C13、Cl5或C17酸。优选的单酸甘油酯可以是1-或2-单酸甘油酯，更优选1-甘油一月桂酸酯、1-甘油一肉豆蔻酸酯、1-甘油一棕榈酸酯和1-甘油一硬脂酸酯或者其中两种或两种以上的混合物，比如1-甘油一月桂酸酯和1-甘油一肉豆蔻酸酯的混合物。不饱和单酸甘油酯的例子有甘油一棕榈油酸酯(monopalmitolein)、甘油一油酸酯、甘油一亚油酸酯(monolinolein)和甘油一亚麻酸酯(monoliniolenin)。组合物基本上由上述类脂晶体在具有允许晶体形成能力的水、其它极性液体或它们的混合物中形成的分散体组成。本专利技术所使用的极性液体的例子包括水、甘油、丙二醇和乙二醇或者它们的混合物，然而，也可使用其它合适的极性液体。螺甾内酯在上述网状物中受到保护直到使用时，当施用于皮肤上时，壳层晶体结构软化或溶解后，螺甾内酯与皮肤表面接触。通常人们会认为，随着很细小固体颗粒与含有亲水及亲油性结构的基质之间的结合，在贮存时粒度会大幅增加。令人惊奇的是，这种情况并没有发生，经过7个月，螺甾内酯晶体并没有明显的长大，而且，与非纳米颗粒型螺甾内酯相比，膜模型中的乳膏显示出流通率增加了。对药物领域的技术人员来说，粒度可用多种方法进行测定而且不同的方法给出的粒度报告值明显不同是公知的。这些方法包括光子关联能谱法(PCS)和激光衍射法。而且粒度可以报告为平均粒度(比如数量平均粒度、重量平均粒度或体积平均粒度)。在本说明书中，除非特别指明，所述粒度均指体积平均粒度。例如D50500纳米是指50体积％的颗粒直径小于500纳米，或者可以表述成直径小于500纳米的颗粒占全部颗粒所占体积的50％。当本专利技术螺甾内酯用激光衍射法测定粒度时，D50是指粒度范围为350-750纳米，D99是指粒度范围为500-900纳米。本专利技术含有螺甾内酯的纳米悬浮物和纳米颗粒优选与稳定剂结合，以阻止纳米颗粒聚集。以下对公知的稳定剂予以详细说明。在本说明书中，本专利技术将含有螺甾内酯的纳米颗粒和含有螺甾内酯的纳米悬浮物统称为纳米颗粒螺甾内酯。应该理解的是，该术语也包括含有与稳定剂结合的螺甾内酯的纳米颗粒和纳米悬浮物。本专利技术所述纳米颗粒螺甾内酯可以通过任意已知的纳米颗粒制备方法进行制备，特别是通过高压均质法。纳米颗粒螺甾内酯可以通过将螺甾内酯粗分散体空化而制得。优选使用高压活塞间隙均质机(high pressure piston-gap homogenizer)制备纳米颗粒。所述纳米颗粒可与稳定剂结合。以下对公知的稳定剂进行详细说明。对于纳米颗粒的制备，优选利用粗粒子螺甾内酯为起始原料，优选粒度约小于100微米。如有必要，可用常规方法如研磨法将螺甾内酯粒度降至该水平。螺甾内酯的粗粒子优选分散于含有基本上不能溶解药物的溶剂的液体介质中。对于螺甾内酯来说，液体介质优选含有水溶剂，最优选基本由水组成。所述粗粒子分散体中螺甾内酯的浓度范围可以是0.1-50重量％。然后可用任意已知方法将该粗粒子分散体制备成纳米颗粒。优选的方法是高压均质法，其中主要通过空化法来减小粒度，最优选使用高压活塞间隙均质机。在这种方法中，粗粒子分散体被迫以高流速通过约25微米宽的间隙。由于作用于液体的静压降至低于液体蒸气压，因此液体沸腾，导致在所述间隙的区域内形成气泡。然而，液体一旦离开了间本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部纳米颗粒螺甾内酯制剂，该制剂含有用光子关联能谱法测得的平均直径范围约为３００－９００纳米的纳米颗粒，所述纳米颗粒与含有极性类脂固态晶体分散体的晶体网状物体系结合，所述类脂的亲水端暴露在外，疏水端朝内指向螺甾内酯纳米颗粒。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：G维格诺尔特，P格勒尼耶，A尼亚米尔斯，D谢勒，P贝克，P康卡德，
申请(专利权)人：佳高泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]