干粉制剂制造技术

一种适合用作干粉吸入器吸入的干粉，该干粉含有载体、活性剂和至少０．５重量％的硬脂酸镁，该干粉的特征还在于，所述载体物质少于１０％的表面被硬脂酸镁粒子覆盖。本发明专利技术还涉及通过将上述组分在掺合机中掺合制备干粉的方法，掺合时间少于６０分钟。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】干粉制剂
本专利技术是关于用于干粉吸入器的干粉制剂。
技术介绍
干粉吸入器(Dry Powder Inhaler，DPI)表示相对于定量吸入器(MeteredDose Inhaler，MDI)的用于对肺给药的另一种选择。用于吸入的干粉中的活性物质必须是非常细的粒子形式以便于这些物质能深入渗透到肺里。事实上，如果是对肺系统给药的话，那么活性物质必须足够细以便渗透到肺泡管和肺泡囊中，在这些部位药物能够最有效地吸收到血液里。然而，细粒子给制剂带来很大的困难。例如，由于这种粒子具有很强的粘合作用和粘结性，因此会引起活性粒子的团聚，导致粉末的堆积性能差如流动性差。可以通过将活性物质细粒子与相对粗糙的惰性载体物质粒子混合来提高干粉的机械性能。载体和活性物质的有序混合物(ordered mixture)使得干粉在制备以及填充到干粉吸入器装置的过程中更容易操作。此外，活性物质以相对分散的状态停留在载体粒子表面。然而，载体和活性物质之间的粘合作用不能太强，否则在吸入器激发的时候会阻碍活性物质有效且可再现地再次分散到细的可分散粒子中。为获得粘合性和再分散性之间竞争力的适当平衡，药剂师通常使用的方法是用第三组分(ternary component)处理载体以覆盖或包覆载体粒子，由此调节活性粒子和载体表面之间的粘合力。本领域已建议多种第三组分，但为了获得粘合性和再分散性的合适平衡-->以使活性粒子不容易从载体表面过早分聚(如在储存和处理时)，但在病人吸气时，在干粉吸入器的激发和驱使下能够轻易释放，现有技术中仍有关于第三组分用量以及第三组分在载体表面的包覆或涂覆程度的进一步建议。US 6521260描述了第三组分在含有活性物质和载体的干粉制剂中的应用。为了改变载体表面活性以促进活性粒子在吸入器激发时释放，应当选择第三组分的性质和用量。然而，为防止活性物质和载体粒子在储存时过早分聚，第三组分的量切不可太大。该文献提及表面活性材料可以用作第三组分。关于此，可以使用硬脂酸镁，但明确表示并不优选硬脂酸镁。该文献没有表示应该使用多少硬脂酸镁，才能实现促进活性物质受到激发时释放这一目的。我们仅仅被告知1.5重量％的硬脂酸镁太多，因为它会引起过早分聚。关于使用硬脂酸镁的仅有的其它建议是硬脂酸镁具有很高的表面活性，因此仅应当以“特别小的量”使用。相反，磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)因为表面活性小于硬脂酸镁，因而可以较大量使用。引人注意的是，该文献列举了一种使用0.5重量％卵磷脂(lecithin)(磷脂酰胆碱的天然混合物)的制剂。尽管对硬脂酸镁有明显的偏见，在这种情况下本领域技术人员仍将使用硬脂酸镁，并且仅以相对于为卵磷脂和其它表面活性更低的物质所建议的0.5重量％用量而言的“特别小的量”使用。事实上，US 6521260署名专利技术人在一篇论文(J.Pharm.Pharmacol.1982，34：141-145)中教导说，硬脂酸镁能够影响活性物质对载体的粘合性，而且使用0.5-4.0重量％的硬脂酸镁会使制剂失稳，以致有明显分聚现象发生的程度。在US 6528096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的好处。该文献特别强调硬脂酸镁可以用于调节载体粒子的表面活性，由此提高干粉制剂的性能。然而，本领域技术人员还被告知，硬脂酸镁的用量应当小于0.5重量％，而-->且当浓度大于0.25重量％时，对到达剂量(delivered dose)的细粒子部分没有明显的改进。此外，该文献报道说载体表面硬脂酸镁的涂覆程度与到达剂量的可吸入部分之间有“有利的关系”。该专利技术的关键是确保在大于10％的载体粒子表面上连续涂覆硬脂酸镁。所需的涂覆可以通过将载体和硬脂酸镁进行常规掺合来实现，或者也可以使用高剪切混合技术。高剪切混合可以在约0.5小时内实现所需的涂覆，然而，本领域技术人员也被明确告知使用常规掺合的掺合时间必须超过2小时。在The Journal of Aerosol Medicine 1998(11)3：143-152中，US 6528096的专利技术人教导说，对含有0.25％硬脂酸镁的乳糖粒子进行预处理可以明显提高二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)的解聚作用，而在填充、运输或使用过程中不会引起分聚。从现有技术可以清楚地看出，源于使用硬脂酸镁的各种有利性能均以硬脂酸镁调整载体粒子表面性能的表观能力为基础。关于此，本领域技术人员被教导，为了对到达剂量的细粒子部分产生有利影响，应当尽可能使用尽量少的硬脂酸镁获得尽量高的表面涂覆率。还教导了获得该结果的可靠混合技术，包括高能量混合或长时间的低能量混合。其它建议包括将低能量混合与包括高能量研磨或混合的载体预处理步骤相结合。现有技术中给出的上述建议的问题是没有考虑所用的活性物质本身的特性以及物理化学性质对硬脂酸镁在实际使用中用量的限制。例如，已知干粉对空气湿度敏感，因而很难用于多剂量干粉吸入器装置。还已知许多活性物质可能是吸湿的，并且能够加剧干粉的湿度敏感性。用于吸入的干粉应当尽最大可能不要置于潮湿环境。湿度敏感性通常用散发剂量(emitted dose)的可吸入部分(即所谓的“细粒子部分”)的急剧减少来表示，该急剧减少可根据下面描述的体内测试来测定。湿气也可以反过来影响喷射量(shotweight)的精确性和再现性以及散发剂量含量的均一性。-->WO 00/28979描述了硬脂酸镁用于提高干粉的耐湿性。不仅某些活性物质的吸湿性能对干粉产生失稳作用。在单次吸入(singleinhalation)中需要由DPI装置送出的活性物质的量，由待治疗的医学条件决定，在某些情况下，药物载入量可以非常高。这反过来也能影响例如为润滑目的而不使用足量硬脂酸镁的干粉的机械性能如流动性。因此，虽然现有技术教导了在干粉制剂只能接受少量即少于0.5％的硬脂酸镁，但考虑到由所用的活性物质的量和性质带来的需要，通常会使用不能令人满意的低含量。
技术实现思路
申请人惊奇地发现，根据到达剂量的均一性和到达剂量的细粒子部分，与防潮和硬脂酸镁的润滑性相比，硬脂酸镁的表面覆盖度对干粉性能的影响似乎是次要的。因此，在用于吸入的干粉的制备过程中，如果能够保证硬脂酸镁对载体粒子表面覆盖度很低的话，那么就能使用相对大量的硬脂酸镁，并且即使延长储存期之后以及在装置的整个寿命期限内仍可再现性地获得高细粒子部分。因此，本专利技术的第一个方面是提供用于吸入的干粉制剂，该制剂含有活性粒子、用于负载活性物质粒子的载体粒子，其中，该制剂还含有硬脂酸镁，硬脂酸镁的含量至少为制剂总量的0.5重量％，所述硬脂酸镁粒子以使载体粒子的表面覆盖度低于10％的形式位于载体粒子的表面。硬脂酸镁的用量应当至少为0.5重量％。上限取决于毒理学上能接受的输送到肺的硬脂酸镁的最大量。优选高达2.0重量％。在上述上下限的范围内，硬脂酸镁的用量将取决于活性物质本身的性质以及使用的量。本领域技术人员根据活性物质的物理化学性质，无须经过大量实验或创造性劳动即可选择出合适的用量。-->在具体实施方式中，硬脂酸镁的用量可以为0.5-2.0重量％，优选0.5-1.5重量％，更优选0.5-1.0重量％，进一步优选0.6-1.0重量％。硬脂酸镁包覆载体粒子表面的程度可以根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于吸入的干粉，该干粉含有活性粒子和用于负载活性粒子的载体粒子，其中，该制剂还含有硬脂酸镁，硬脂酸镁的含量至少为制剂总量的０．５重量％，所述硬脂酸镁粒子以使载体粒子的表面覆盖度低于１０％的形式位于载体粒子表面。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-11-14 0326632.71、一种用于吸入的干粉，该干粉含有活性粒子和用于负载活性粒子的载体粒子，其中，该制剂还含有硬脂酸镁，硬脂酸镁的含量至少为制剂总量的0.5重量％，所述硬脂酸镁粒子以使载体粒子的表面覆盖度低于10％的形式位于载体粒子表面。2、根据权利要求1所述的干粉，其中，所述载体粒子的表面覆盖度为1-5％。3、根据权利要求1或2所述的干粉，其中，所述硬脂酸镁的含量为0.5-2重量％。4、根据上述权利要求中任意一项所述的干粉，其中，所述硬脂酸镁的含量为0.6-1重量％。5、根据上述权利要求中任意一项所述的干粉，其中，活性物质选自β-拟态剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血小板激活因子抑制剂、钾通道开放剂、止痛药、壮阳剂、前述任意一种或一类化合物的药理学可接受衍生物或盐、以及大分子；所述β-拟态剂选自酒石酸左旋沙丁胺醇、特布他林、茶丙喘宁、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、酚丙喘宁、克仑特罗、班布特罗、妥布特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙去甲肾上腺素或海索那林，所述抗胆碱能药选自噻托、异丙托、氧托或格隆；所述皮质类固醇选自布替可特、罗氟奈德、布地奈德、赛克罗西奈德、莫美他松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或者曲安奈德，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：R米勒瓦尔茨，R斯泰纳，
申请(专利权)人：佳高泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]