N-取代的对-薄荷烷甲酰胺制造技术

式（Ⅰ）化合物给口腔和皮肤提供清凉感觉。在式Ⅰ中，ｍ是０或１，Ｙ和Ｚ独立地选自Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基，或Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷氧基，Ｘ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ，其中ｎ是０或１并且Ｒ是具有非成键电子的基团，前提条件是：（ａ）当Ｙ和Ｚ是Ｈ时，Ｘ在第４位不是Ｆ、ＯＨ、ＭｅＯ或ＮＯ↓［２］并且在第２或６位不是ＯＨ；（ｂ）当Ｙ或Ｚ是Ｈ时，则Ｘ、Ｙ和Ｚ是使：（ｉ）第３和４位的基团不同时是ＯＭｅ，（ｉｉ）第４和５位的基团不同时是ＯＭｅ，（ｉｉｉ）如果第４位的基团是ＯＨ，则第３和５位的基团不是ＯＭｅ，且（ｉｖ）如果第４位的基团是甲基，则第３和５位的基团不是ＯＨ。该化合物可提供比目前最好的商购物料强最多十倍有效的清凉感觉。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-取代的对-薄荷烷甲酰胺本专利技术涉及清凉化合物。清凉化合物，即给身体皮肤或粘膜赋予清凉感觉的化学化合物，是本领域所公知的并且广泛用于各种各样的产品如食物、烟草制品、饮料、牙粉、漱口剂和盥洗用品中。获得巨大成功的一类清凉化合物是由N-取代的对-薄荷烷甲酰胺组成。这些化合物的实例在例如英国专利GB 1,351,761-2和美国专利US 4,150,052中有描述。现已发现，特定选择的这类化合物可显出既出人意料地强烈又长效持续的清凉效果。因此，本专利技术提供下式I的化合物：其中m是0或1，Y和Z独立地选自H、OH、C1-C4直链或支链烷基，或C1-C4直链或支链烷氧基，X是(CH2)n-R，其中n是0或1并且R是具有非成键电子的基团，前提条件是：(a)当Y和Z是H时，X在第4位不是F、OH、MeO或NO2并且在第2或6位不是OH(b)当Y或Z是H时，则X、Y和Z是使：(i)第3和4位的基团不同时是OMe，(ii)第4和5位的基团不同时是OMe，(iii)如果第4位的基团是OH，则第3和5位的基团不是OMe，和-->(iv)如果第4位的基团是甲基，则第3和5位的基团不是OH。优选的化合物是其中X在第4位的化合物。最优选的化合物是当X在第4位并且Y和Z是H、OH、Me或OMe的化合物。优选的具有非成键电子的基团是卤素、OH、OMe、NO2、CN、Ac、SO2NH2、CHO、CO2H和C1-C4烷基羧酸酯如CO2Et。该化合物可以通过本领域公认的方法方便地制备和分离。它们与现有技术类似化合物的区别在于，它们具有出人意料高的清凉效果(最多10倍高于类似的已知化合物)及清凉效果的长效性，因此可增加它们在大量的各种产品中的吸引力。例如，一小组专家被请求品尝清凉化合物的各种溶液并且指出哪些溶液具有与2ppm薄荷醇溶液类似或略高的清凉强度。在第二次实验中，请求相同的专家小组品尝选择浓度的溶液并且记录每隔固定时间的清凉强度，直至口中不再有清凉感觉为止。结果示于下表1。表1关于清凉强度和持续时间的实验  化学物质  浓度  持续时间  1-薄荷醇  2.0ppm  35分钟  N-乙基对-薄荷烷甲酰胺(WS-3)  1.5ppm  57分钟  式I化合物，m＝0，Y＝Z＝H，X＝4-CN  0.5ppm  90分钟  式I化合物，m＝0，Y＝Z＝H，X＝4-CH2CN  0.2ppm  93分钟从表1可以看出，式I的化合物比参考清凉化合物薄荷醇强最多10倍和持续时间长最多3倍。式I的化合物还比WS-3强并且持续时间长，其中所述WS-3是现有技术中最好的清凉化合物。本专利技术的化合物可以在施用于口腔或皮肤的产品中使用，以便得到清凉感。“施用”是指任何形式的接触，例如口服摄取，或当是烟草时是指吸入。当施用给皮肤时，可以是例如通过在乳霜或软膏中或者在可喷式组合物中包含所述化合物。因此，本专利技术还提供一种给口腔或皮肤提供清凉效果的方法，包括向其中施用含有如上所述化合物-->的产品。下面将借助以下非限定性实施例的方式进一步描述本专利技术，这些实施例描述了优选的实施方案。实施例1制备N-(4-氰基甲基苯基)对-薄荷烷甲酰胺向烧瓶中添加6.6g(50mmol)4-氨基苄基氰、4.04mL吡啶和100mL MtBE。经5分钟的时间向此混合物中滴加10g对-薄荷烷羧基氯。将反应混合物搅拌24h。向反应混合物中加入50mL水。将混合物分离。将有机层用50mL水和50mL盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，将其从己烷中重结晶，获得10.1g所需产品，其具有以下光谱学性能：MS：299([M+1])，298([M+])，132，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.58(d，2H)，7.49(s，1H)，7.27(d，2H)，3.73(s，2H)，2.2(t，1H)，1.96-1.57(m，5H)，1.48-1.21(m，2H)，1.172-0.99(m，2H)，0.94(d，3H)，0.93(d，3H)，0.85(d，3H)13C NMR(75MHz；CDCl3)δ：174.4，137.8，128.3，125.1，120.3，118.2，50.5，44.3，39.25，34.3，32.1，28.7，23.8，22.9，22.1，，21.2，16.1实施例2制备N-(4-氨磺酰苯基)对-薄荷烷甲酰胺：按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以下光谱学性能：MS：339([M+1])，338([M+])，172，831H NMR(300MHz；DMSO)δ：10.21(s，1H)，7.76(d，1H)7.73(d，2H)，7.23(s，2H)，2.26-2.42(m，1H)，1.45-1.85(m，5H)，1.29-1.44(m，2H)，0.89(d，3H)，0.86(d，3H)，0.78(d，3H)13C NMR(75MHz；DMSO)δ：174.6，142.3，138.3，126.7，118.8，48.9，43.7，34.3，31.9，28.6，23.7，22.35，21.3，16.25实施例3制备N-(4-氰基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：-->按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以下光谱学性能：MS：285([M+1])，284([M+])，139，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.69(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(s，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.69-1.84(m，3H)，1.55-1.69(m，2H)，1.21-1.47(m，2H)，0.979-1.16(m，2H)，0.95(d，3H)，0.93(d，3H)，0.82(d，3H)13C NMR(300MHz；CDCl3)δ：174.6，133.1，119.4，118.7，100.35，50.7，44.4，39.25，34.2，32.1，28.8，23.7，22.0，21.2，16.1，14.0实施例4制备N-(4-乙酰基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以下光谱学性能：MS：302([M+1])，301([M+])，135，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ：7.93(d，2H)，7.66(d，2H)，7.63(s，1H)，2.57(s，3H)，2.09-2.31(m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，1.68-1.85(m，5H)，1.56-1.68(m，1H)，1.17-1.48(m，2H)，)，0.93(d，3H)，0.91(d，3H)，0.83(d，3H)13C NMR(75MHz；CDCl3)δ：197.1，174.9，142.7，129.9，119.2，51.2，44.9，39.8，34.8，32.6，29.2，26.6，24.3，22.4，21.5，16.6实施例5制备N-(4-羟基甲基苯基)对-薄荷烷甲酰胺：按类似于实施例1所描述的方法制备，得到所需产品，其具有以下光谱学性能：MS：290(M+1)，289(M+)，123，831HNMR(300MHz，DMSO)δ：9.9(s，1H)，7.54(本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中ｍ是０或１，Ｙ和Ｚ独立地选自Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基、或Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷氧基，Ｘ是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ，其中ｎ是０或１并且Ｒ是具有非成键电子的基团，前提条件是： （ａ）当Ｙ和Ｚ是Ｈ时，Ｘ在第４位不是Ｆ、ＯＨ、ＭｅＯ或ＮＯ↓［２］并且在第２或６位不是ＯＨ，（ｂ）当Ｙ或Ｚ是Ｈ时，则Ｘ、Ｙ和Ｚ是使：（ｉ）第３和４位的基团不同时是ＯＭｅ，（ｉｉ）第４和５位的基团不同时是ＯＭｅ，　 　（ｉｉｉ）如果第４位的基团是ＯＨ，则第３和５位的基团不是ＯＭｅ，和（ｉｖ）如果第４位的基团是甲基，则第３和５位的基团不是ＯＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-21 60/523,9771、下式I的化合物：其中m是0或1，Y和Z独立地选自H、OH、C1-C4直链或支链烷基、或C1-C4直链或支链烷氧基，X是(CH2)n-R，其中n是0或1并且R是具有非成键电子的基团，前提条件是：(a)当Y和Z是H时，X在第4位不是F、OH、MeO或NO2并且在第2或6位不是OH，(b)当Y或Z是H时，则X、Y和Z是使：(i)第3和4位的基团不同时是OMe，(ii)第4和...

【专利技术属性】
技术研发人员：C加洛潘，PV克拉维克，JP斯拉克，L蒂加尼，
申请(专利权)人：吉万奥丹股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]