具有限定内核几何形状的缓释片剂制造技术

一种压包片剂，该片剂包括包衣和含有药物的内核，内核位于包衣内，使包衣沿A-B轴具有初始厚度，沿正交座标轴X-Y轴具有另一个厚度，沿X-Y轴的包衣厚度大于沿A-B轴的包衣厚度，该片剂适用于提供约2-6小时的延缓时间，在该延缓时间期间基本没有药物释放。

【技术实现步骤摘要】
具有限定内核几何形状的缓释片剂
本专利技术是关于一种片剂，该片剂包括含有药物的内核和用压包(compression-coating)技术在所述内核上形成的包衣。该片剂可含有各种方式的药物，尤其适用于给服那些优选仅在服用后预定延缓时间之后释放的药物。该片剂特别适用于给服选自强的松、氢化泼尼松或甲基氢化泼尼松的糖皮质激素(glucocorticosteroids)。
技术介绍
时间药理学领域的研究证明了药物治疗中生物节奏的重要性。如果药物在摄取后连续释放则通常得不到最佳临床效果，特别是在疾病的症状显示出昼夜节奏性变化时。在上述情况下，药物的释放应该随着这些昼夜节奏性变化而变化，使得药物血浆浓度仅在需要治疗疾病症状时处于最佳治疗水平。特别是如果疾病症状在夜间或者在醒后不久变得明显，病人必须服药以获得最佳临床效果，此时则需要细致的考虑。例如，大多数哮喘发作于早晨的前几个小时比如上午4点至6点。这就是复杂的昼夜节奏所致，比如氢化可的松和肾上腺素的分泌的昼夜节奏所致。缺血性心脏病大多发作于夜间或醒后早期大约早饭前后时间。与风湿性关节炎和骨关节炎有关的僵硬和疼痛发作于醒后早期时间，人们认为这是早晨如凌晨2点至4点之间分泌IL-6所致。用传统的即刻释放的药剂形式，对于由夜间昼夜节奏引起症状的病人进行同步给药，则需要病人不得不在凌晨从睡眠中醒来服药以获得最好的临床效果，这对于病人来说显然是极不方便的。因此，一直需要提供一种剂型，该剂型可以在睡前合适的时间服用并仅在预定的延缓时间之后释放有效剂量的药物，使得药物血浆浓度峰值与特殊的昼夜节奏同步。此外，尤其对于吸收带很窄的药物，或适用于治疗结肠局部病症比如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合症(IBS)和炎症性肠病(IBD)的药物，均需要提供一种达到延缓时间终点时快速释放药物的剂型。另外，考虑到病人的生活方式不同，为了减少患者内部或患者之间生物利用率的差异，在不考虑病人是否处于进食或禁食状态的前提下，有必要提供一种以可靠的延缓时间释放药物的剂型，并且在预定时间提供峰值血浆药物浓度。时间控制型释放药剂是本领域公知的，它可以在延缓时间后以一定的释放速度给药，而在延缓时间内则不会释放药物。WO02/072033公开了这样的剂型。这种剂型的特征在于包衣含有可在水介质中形成凝胶的天然的或合成的树胶。该包衣作为屏障阻碍水介质进入含有活性剂的内核，从而形成不释放药物的延缓时间。可胶凝包衣作为一种中间物，通过它药物以延缓或改进的方式释放。据称通过改变包衣重量可以调节延缓时间。用这种方法存在下述几个问题：首先，药物释放是以通过可胶凝包衣的扩散方式。在药物吸收带很窄的情况下或药物适于治疗受疾病侵袭面相对较小的胃肠道或结肠时，一旦延缓时间届满，希望药物尽快释放以保证全部或基本全部药物释放至需要部位。在这种情况下，药物慢扩散是不合适的。另外，通过控制包衣重量来控制延缓时间的作法是受到限制的，因为增加包衣重量会增加这种剂型的额外成本，也增大了剂型的尺寸，这使得某些病人群体如未成年人、老年人或体弱病人吞咽困难。另外，仅仅调整包衣重量并不能保证包衣在特定部位为所需厚度。如果内核在压包机的模片内不能正确定位的话，尽管选择了特殊的包衣重量，部分包衣仍然可能无意中比预想的薄，导致无法预料的药物过早释放。
技术实现思路
申请人惊奇地发现通过仔细地选择处于包衣内的内核的几何形状，有可能在片剂的特定点巧妙地处理包衣厚度，确保合适的包衣厚度，制造具有特定调整延缓时间的片剂。而且，由于可以在包衣的必要部位增加厚度，因此可减少包衣原料，使得可以用必要的最少量获得需要的释放性能，从而减少原料成本，也减小片剂的总体尺寸。另外，申请人发现，通过选择合适的内核和包衣原料，不仅可以准确控制延缓时间，还可以确保在延缓时间届满时，全部或基本全部药物在吸收部位或局部受染部位快速释放。因此，本专利技术的第一个方面提供了一种片剂，该片剂包括含有药物的内核以及围绕所述内核的包衣，该内核位于所述包衣内，沿(X-Y)轴(见图1)的包衣厚度大于沿与(X-Y)轴垂直的(A-B)轴(见图1)的包衣厚度，其中，选择沿(X-Y)轴的包衣厚度，使包衣适于在水介质中浸泡2-6小时后破裂。根据本专利技术，沿(X-Y)轴的包衣厚度大于沿(A-B)轴的包衣厚度。沿(X-Y)轴的包衣厚度与沿(A-B)轴的包衣厚度之比可以为2.2-2.6∶1.0-1.6。本专利技术的另一个方面提供了一种片剂，该片剂包括含有药物的内核以及围绕所述内核的包衣，所述内核设置于所述包衣内，使沿(X-Y)轴的包衣厚度大于沿与(X-Y)轴垂直的(A-B)轴的包衣厚度，沿(X-Y)轴的包衣厚度至少为约2.2毫米，优选为约2.2-2.6毫米，更优选为约2.35-2.45毫米。沿(A-B)轴的包衣厚度对控制延缓时间并不是决定性的，因此配方师在选择片剂厚度时仍有一定的余地。厚度不可太厚致使最终片剂的尺寸太大，而另一方面包衣也不可太薄致使不牢固而易于在轻微的机械压力下破裂。优选情况下，沿(A-B)轴的包衣厚度为约1.0-1.6毫米。沿(A-B)轴内核任一边的包衣厚度可以相等也可不相等。例如，内核的第一边(A-内核)包衣厚度可以为约1.2-1.6毫米，优选1.35-1.45毫米，而内核的另一边(B-内核)包衣厚度可以为约1.0-1.4毫米，优选1.15-1.25毫米。因此，在本专利技术的具体实施方式中提供了一种片剂，该片剂包括含有药物的内核以及包衣，内核设置于包衣内，使包衣沿(X-Y)轴的厚度至少约为2.2毫米，优选为约2.2-2.6毫米，更优选为2.35-2.45毫米，沿与(X-Y)轴垂直的(A-B)轴的包衣厚度为1.0-1.6毫米，更具体地说，沿(A-B)轴在内核的第一边(A-内核)的包衣厚度可为约1.2-1.6毫米，优选1.35-1.45毫米，在内核的第二边(B-内核)包衣厚度可以为约1.0-1.4毫米，优选1.15-1.25毫米。本专利技术的片剂用压包法成形，以下将详细说明。压包片剂通常是通过将一部分粉状包衣原料置于模片内，用冲压机将粉末捣实成致密态。然后将内核置于致密的包衣原料上，接着将剩余的包衣原料引入模片内，施加压力形成包衣片剂。为确保内核置于捣实的包衣原料之上，以保证在最终片剂成形时内核相对于包衣来说具有恰当的几何形状，在模片内最好采用根据包衣原料对内核进行定位的方式。通常可以使用尖冲头来实现这种方式。尖冲头是一种具有凸起表面的冲压机，该表面与包衣原料接触而在捣实的包衣原料上留下很小的凹陷或窟窿。因此，当内核置于模片内的捣实原料上时，内核坐落于凹陷或窟窿处，从而保证内核在片剂最终成形时具有恰当的几何形状。沿着冲头运动方向的轴向(上述“(A-B)”轴)包衣厚度是通过包衣原料在模片中的加入量以及片剂成形时所用的冲压力进行确定的。另外，沿“(X-Y)”轴方向的包衣厚度通过内核尺寸、内核在模片内的位置以及模片直径来确定。对于本领域技术人员来说，很显然，与冲头运动轴向((A-B)”轴)垂直的(X-Y)轴有多个，自片剂中心向其周围放射状延伸，确定了X-Y轴的包衣厚度，实际上也就确定了任意或所有轴向的厚度。在围绕内核压缩包衣的过程中，在内核上方和下方的包衣原料(沿(A-B)轴的原料)相对来说是高度压实致密的。而另一方面，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2003.04.24 GB 0309342.41.一种压包片剂，该压包片剂包括含有药物的内核，和围绕所述内核的包衣，内核位于所述包衣内，使得沿X-Y轴方向的包衣厚度大于沿与X-Y轴垂直的A-B轴方向的包衣厚度，并且沿A-B轴方向的包衣比沿X-Y轴方向的包衣更致密，使沿X-Y轴方向的包衣相对多孔，允许水介质进入，其中对沿X-Y轴方向的包衣厚度进行选择，使包衣能在水介质中浸泡2-6小时之后破裂，释放药物，其中，所述包衣含有一种或多种不溶于水或难溶于水的疏水性物质。2.根据权利要求1所述的片剂，其中，沿X-Y轴方向的包衣厚度至少为2.2毫米。3.根据权利要求2所述的片剂，其中，沿X-Y轴方向的包衣厚度为2.2-2.6毫米。4.根据权利要求1所述的片剂，其中，沿A-B轴方向的包衣厚度为1.0-1.6毫米。5.根据权利要求1所述的片剂，其中，所述片剂的硬度至少为60牛顿。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的片剂，其中，所述包衣含有疏水性纤维素衍生物和聚合物，所述疏水性纤维素衍生物包括烷基纤维素以及它们的衍生物；所述疏水性聚合物包括聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯以及纤维素乙酸酯聚合物；脂肪酸或者其酯类或盐类；长链脂肪醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯硬脂酸酯；糖酯；月桂酰聚乙二醇-32甘油，硬脂酰聚乙二醇-32甘油。7.根据权利要求6所述的片剂，其中，所述烷基纤维素包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素。8.根据权利要求1-5中任意一项所述的片剂，其中，所述包衣含有磷酸钙盐、山嵛酸甘油酯以及聚乙烯吡咯烷酮，或者它们的混合物。9.根据权利要求1-5中任意一项所述的片剂，其中，所述内核含有药物和崩解剂。10.根据权利要求1-5中任意一项所述的片剂，该片剂含有交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。11.根据权利要求1-5中任意一项所述的片剂，其中，所述药物的活性物质为选自强的松、氢化泼尼松或甲基氢化泼尼松的糖皮质激素。12.根据权利要求11所述的片剂，该片剂含有1毫克或5毫克强的松。13.根据权利要求12...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·维格诺尔特，P·格勒尼耶，C·德拉甘，
申请(专利权)人：佳高泰克有限公司，
类型：发明
国别省市：