碱性药用活性物质的泡腾制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含泡腾组合物、至少一种碱性药物活性物质和任选一种或多种其他活性成分的泡腾制剂。所述泡腾制剂其特征在于，其中尿的碱化以及由此产生的碱性药物活性物质的升高累积得到了避免。本发明专利技术还公开了包含所述泡腾制剂的药物、生产它的方法以及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】碱性药用活性物质的泡腾制剂
本专利技术涉及包含至少一种碱性药用活性物质的泡腾制剂，其特征在于尿的碱化作用以及由此产生的碱性药用活性物质的升高累积被避免。
技术介绍
泡腾制剂作为药物早已熟知，并且其用于泡腾粉剂、片剂或者粒剂的形式。它们通常为包括酸碱对的固体制剂，所述酸碱对一经与水接触即发生反应从而放出CO2(EP 0 474 040，EP 0 369 228，P.C.Schmidt，I.Christin，Die Pharmazie，1990，45，89-110)。与常规的片剂相比，泡腾制剂可以导致剂型崩解更快和活性成分溶解更快，并且可以由此导致药物的生物利用率更好和更快。对于具有例如长吸收时间或者易于刺激胃粘膜的活性成分，泡腾制剂是能够减轻所述活性成分不利性质的制剂形式。因此，含有泡腾制剂的药物变得日益普及。当将泡腾制剂的优点转入碱性药物时，在研究中(参见下文：伪麻黄碱累积行为的研究)发现，多倍给药含有例如伪麻黄碱作为碱性药用活性物质、使用常规的含有碳酸氢钠作为碱性组分和柠檬酸作为酸性组分的泡腾组合物的泡腾制剂，在患者中就会产生超过非泡腾制剂固有累积行为的碱性药用活性物质累积。从而不能再确保最佳治疗，并且会产生副作用升高的危险。在生理条件下，碱性药物基本上为电离形式并且因此其肾排泄十分迅速。由于含有单电荷阳离子(比如，例如为钠)的碳酸氢盐或者碳酸盐作为碱和柠檬酸作为酸的常规泡腾制剂的应用引起尿的碱化作用，因此，更多的碱性药物为非电离形式。由此，排出半衰期被延长和碱性活性成分累积在系统循环中，这可能会引起碱性药物改变的益处/风险评估。在文献(I.Kanfer等人，Pharmacotheraphy 1993，13，P.116-128)中已经证实了碱性活性成分(例如伪麻黄碱)排出半衰期对尿pH值的强烈依赖。目标是寻找避免尿碱化作用并且由此避免碱性活性成分累积的碱性活性成分泡腾制剂，从而确保最佳治疗以及能够降低产生副作用的-->危险。
技术实现思路
现已惊人地发现，尿的碱化作用以及由此产生的远远高于非泡腾制剂固有累积行为的碱性药用活性物质的升高累积通过根据本专利技术的泡腾制剂可以得到避免。本专利技术涉及一种泡腾制剂，其中包括泡腾组合物、至少一种碱性药用活性物质以及任选的一种或多种其它活性成分，其特征在于，碱性药用活性物质的升高累积被避免。用于本专利技术目的的碱性药用活性物质具有一个可质子化的碱性伯、仲或者叔氮，比如，例如伪麻黄碱、氯苯那敏、去氧肾上腺素、可他敏、氯马斯汀、溴苯那敏、羟嗪、曲吡那敏、吡拉明、美喹他嗪、普鲁米近、塞庚啶、多西拉敏、dexchlorphenamine、肾上腺素、非那明、阿利马嗪、赛克利嗪、美克洛嗪、羟嗪和阿扎他定及其生理学可接受的盐。优选伪麻黄碱、氯苯那敏、去氧肾上腺素和氯马斯汀及其生理学可接受的盐。特别优选伪麻黄碱及其生理学可接受的盐，比如，例如伪麻黄碱盐酸盐和伪麻黄碱硫酸盐。本专利技术同样也包括上述物质的混合物。所述碱性药用活性物质以治疗有效量使用。优选伪麻黄碱盐酸盐或者伪麻黄碱硫酸盐的剂量为10～100mg，特别优选其剂量为20～70mg。所述泡腾制剂任选包括一种或多种其它活性成分，比如，例如镇痛药、抗生素、抗组胺剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗高血压药、抗凝血剂、脂肪降低剂、抗肿瘤药、抗病毒物质、抗炎物质、镇咳药、祛痰药、肌肉驰缓药、抗惊厥药、止泻剂、止喘药和抗利尿剂。镇痛药可以作为优选提及。所述镇痛药包括，例如乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、异丙安替比林、安乃近和COX-2抑制剂(比如，例如为塞来考昔和罗非考昔)。代表性的抗生素为，例如β-内酰胺抗生素、氯霉素、新霉素、四环素、头孢菌素、红霉素、环丙沙星、莫西沙星、诺氟沙星和恩氟沙星。代表性的抗组胺剂为，例如非索非那定、二甲吡茚、色甘酸、西替利嗪、氯雷他定、吡拉明、氯苯那敏、四氢唑啉和安塔唑啉。代表性的抗抑郁药为，例如阿米替林、氟西汀、多塞平、-->马普替林和丙咪嗪。代表性的抗糖尿病药为，例如阿卡波糖、氯磺丙脲、格列本脲和甲苯磺丁脲。代表性的抗高血压药为，例如氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、依那普利、雷米普利、卡托普利、西拉普利、群多普利、福辛普利、喹那普利、莫昔普利、赖诺普利和培哚普利、洛沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦和替米沙坦。代表性的抗凝血剂为，例如双香豆素和华法林。代表性的脂肪降低剂为，例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和西立伐他汀。代表性的抗肿瘤药为，例如阿霉素、氟尿嘧啶和甲氨蝶呤。代表性的抗病毒物质为，例如无环鸟苷。代表性的消炎物质为，例如可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松和泼尼松龙。代表性的镇咳药为，例如可待因、二氢可待因、右美沙芬和氯丁替诺、代表性的祛痰药为，例如氨溴索、乙酰半胱氨酸、溴己新和羧甲半胱氨酸。代表性的肌肉驰缓药为，例如地西泮、丹曲洛林、环苯扎林和美索巴莫。代表性的抗惊厥药为，例如苯妥英和巴比妥酸盐。代表性的止泻剂为，例如洛哌丁胺和地芬诺酯。代表性的止喘药为，例如茶碱、倍氯米松和肾上腺素。代表性的利尿剂为，例如，氯噻酮、吲达帕胺、苄氟噻嗪、美托拉宗、环戊噻嗪、泊利噻嗪、美夫西特、氯磺水杨胺、氯噻嗪和双氢氯噻嗪。列举的实例同样应当被理解为包括其相应的生理学可接受的盐。本专利技术同样也包括上述活性成分的混合物。可以优选提及的其它活性成分为，例如乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬、双氯芬酸、安乃近和COX-2抑制剂(比如，例如为西利考昔、罗非考昔及其生理学可接受的盐)。特别优选为乙酰水杨酸、布洛芬、扑热息痛、萘普生及其生理学可接受的盐。本专利技术同样也包括上述活性成分的混合物。其中任选含有的其它活性成分以治疗有效量使用。优选剂量为0.5～5mmol。特别优选剂量为0.8～3mmol。优选乙酰水杨酸的剂量为100～1000mg，扑热息痛的剂量为100～1000mg，布洛芬的剂量为100～1000mg，萘普生的剂量为100～1000mg或者这些活性成分的混合物的总剂量为100～1000mg。特别优选乙酰水杨酸的剂量为250～500mg，扑热息痛的剂量为250～500mg，布洛芬的剂量为100～300mg，萘普生的剂量为250～-->500mg或者这些活性成分的混合物的总剂量为200～500mg。一种优选的泡腾制剂其特征在于，其中存在泡腾组合物、伪麻黄碱和一种或多种镇痛药(比如，例如为乙酰水杨酸、扑热息痛、萘普生和布洛芬)和/或一种或多种镇咳药(比如，例如为右美沙芬)和/或一种或多种祛痰药(比如，例如为氨溴索和乙酰半胱氨酸)，其中尿的碱化作用并且由此产生的碱性药用活性物质的升高累积得到避免。任选可以将抗组胺剂(比如，例如为扑尔敏)加入其中。所述组分还可以为它们生理学可接受的盐形式。一种特别优选的泡腾制剂其特征在于，其中存在泡腾组合物、伪麻黄碱和一种或多种选自乙酰水杨酸、扑热息痛和布洛芬的其他活性成分，其中尿的碱化作用并且由此产生的碱性药用活性物质的升高累积被避免，以及所述组分还可能为它们生理学可接受的盐形式。所述泡腾组合物通过与水或者唾液接触发生反应放出CO2，并且所述泡腾组合物由至少一种碱性组分和至少一种酸性组分组成。碳酸盐可以作为所述泡腾组合物的碱性组分提及。用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
泡腾制剂，其含有至少一种碱性药用活性物质，其特征在于，碱性药用活性物质的升高累积被避免。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-12-19 10359790.51.泡腾制剂，其含有至少一种碱性药用活性物质，其特征在于，碱性药用活性物质的升高累积被避免。2.根据权利要求1的泡腾制剂，其特征在于，累积比小于1∶2。3.根据权利要求1～2任一项的泡腾制剂，其特征在于，至少一种选自伪麻黄碱、氯苯那敏、去氧肾上腺素、氯马斯汀及其生理学可接受的盐的物质作为碱性药用活性物质存在。4.根据权利要求1～3任一项的泡腾制剂，其特征在于，伪麻黄碱、伪麻黄碱盐酸盐或者伪麻黄碱硫酸盐作为碱性药用活性物质存在。5.根据权利要求1～4任一项的泡腾制剂，其特征在于，其中含有一种或多种其它活性成分。6.根据权利要求5的泡腾制剂，其特征在于，镇痛药作为一种或多种其它活性成分存在。7.根据权利要求5的泡腾制剂，其特征在于，至少一种选自乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬、双氯芬酸、安乃近、西利考昔、罗非考昔及其生理学可接受的盐的物质作为其它活性成分存在。8.根据权利要求5泡腾制剂，其特征在于，剂量为250～500mg的乙酰水杨酸、剂量为250～500mg的扑热息痛、剂量为100～300mg的布洛芬、剂量为250～500mg的萘普生或者总剂量为200～500mg的这些物质的混合物作为其它活性成分存在。9.根据权利要求4的泡腾制剂，其特征在于，其中存在一种泡腾组合物、伪麻黄碱和至少一种选自乙酰水杨酸、扑热息痛、萘普生、布洛芬、右美沙芬、氨溴索、乙酰半胱氨酸及其生理学可接受的盐的其它活性成分。10.根据权利要求4的泡腾制剂，其特征在于，其中存在一种泡腾组合物、伪麻黄碱和至少一种选自乙酰水杨酸、扑热息痛、萘普生、布洛芬、右美沙芬、氨溴索、乙酰半胱氨酸、氯苯那敏及其生理学可接受的盐的其它活性成分。11.根据权利要求10的泡腾制剂，其特征在于，其中存在泡腾组合物、伪麻黄碱盐酸盐和乙酰水杨酸和/或布洛芬。12....

【专利技术属性】
技术研发人员：W维尔，I洛泽，R比勒斯巴赫，D勒恩，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]