组合物和输递系统技术方案

本发明专利技术涉及一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在非活性基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以利于使用的一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻／咽喉粘膜上具有活性的组分。本发明专利技术也涉及在人、非人哺乳动物或其它动物鼻或咽喉粘膜上在原位的一段时间里控制释放活性组分的组合物的制备方法，包括以下步骤：将对鼻／咽喉粘膜具有活性的至少一种组分微囊包封于多层微粒内或多层微粒的层表面；将该组分分布于合适的基底材料中，所述的基底材料可向活性部位输送微球基底，例如将该组分悬浮在液体基底中或分布在可溶的固体基底中。本发明专利技术还涉及将活性组分对人、非人哺乳动物或其它动物受试者的鼻或咽喉给药以达到在粘膜在原位上的一段时间里控释的方法，包括以微粒直接朝向受试者粘膜上所需部位的方式对受试者给予组合物的步骤。本发明专利技术还涉及组合物或活性微粒在活性组分逐渐释放上的应用。本发明专利技术还涉及一种新型的活性微粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物和输递系统本专利技术涉及用于活性组分在原位向人或动物对象的鼻或咽喉粘膜上的位点输递的组合物。本专利技术还涉及制备这种组合物的方法及在合适的输递系统中的这种组合物。本专利技术特别涉及用作鼻或咽喉喷雾剂的可气溶胶化组合物，涉及这种可气溶胶化组合物的制备方法，并涉及作为可气溶胶化喷雾剂的在合适输递系统中的这种组合物。已知活性组分(例如药物等)可通过各种输递系统向鼻或咽喉粘膜上的活性部位给药。这些包括通过吞咽、漱口或冲洗等经口给药用的在溶液或液体悬浮液中的活性组分；在可溶性固体载体中，如锭剂、糖锭等中的活性组分；和在鼻或咽喉喷雾用的可气溶胶化形式的溶液或混悬液中的活性组分。本专利技术在提供适用于可气溶胶化输递的制剂上特别有效，并给出了鼻或咽喉喷雾剂的实施例。但是，必须理解，本专利技术并不限于可气溶胶化的输递系统，可以设想为任何其它输递系统，例如基于在液体中的溶液或混悬液，或在固体可溶性载体形式中的活性组分。采用对鼻或咽喉粘膜喷雾以输递活性组分的一般原理已完全确立。喷雾剂可提供将受控制的有效量活性组分对受治疗者鼻或咽喉的所需部位进行输递的有效途径，特别产生所需的生理或药理效应。这样的活性组分可包括例如减充血剂、呼吸清新剂和除臭剂、润滑剂、抗菌和消毒组合物、抗组胺药、抗炎组合物、镇痛剂，及在原位治疗与粘膜有关的特殊病症的药物，及经粘膜吸收在别处发挥活性效应的药物。特别是，咽喉喷雾剂被认为是一种旨在减轻受治疗者打鼾影响的组合物的输递工具。这样的组合物主要是想用来解决打鼾的社会影响。即，它们特别是用来减弱打鼾的噪音，减轻它的影响，特别是旁人的感觉，而不是治疗这样的潜在病症。组合物制备包括一种或几种用来保持鼻和咽喉软组织和粘膜湿润和润滑的润滑剂活性组分，从而减轻打鼾伴有的噪音，特别是发生于咽喉软组织的打鼾所伴有的噪音。为此目的，有各种已知的制剂。典型地包括各种活性天然油的混合物，它被设计用来喷雾到咽喉后壁的粘膜上，从而对咽喉软组织提供润滑和/湿润作用。还-->有主要针对减轻鼻打鼾所致噪音的组合物，以鼻喷雾剂的形式施用于鼻粘膜，虽然它们的效力可能较弱，特别对于至少部分起因于鼻充血的鼻打鼾。除了保持粘膜湿度外，组合物还可有其它作用，例如包括具有减充血剂性质的活性组分。这样的组合物其有效性，特别是一段时间里的有效性可能有限。问题的实质是希望它们能解决持久的时间(最佳为过夜)后活性仍持续的问题。但是，由于活性组分通过例如蒸发、分泌鼻粘液、唾液等作用迅速地从所需部位丢失，因此事实上向鼻或咽喉粘膜上喷雾润滑剂的效应好像更短。为了限制此问题，需要一种方法将活性组分稳定在粘膜原位，这导致在一些现行的喷雾组合物使用脂质体技术来更有效地结合活性组分。即使如此，仍存在这些组分的活性随着时间的延长而明显降低的倾向，因此喷雾剂提供的有效时间实际上远远短于整夜睡眠的时间。本专利技术的一个目的是提供一种组合物，特别是(但不限于)减轻上述现有技术系统某些或全部不利方面的供鼻或颊施用的可气溶胶化的组合物。本专利技术一个特别的目的是提供一种组合物，特别是(但不限于)依赖已知和/或新活性组分，将活性组分持续稳定于鼻或咽喉粘膜原位的可气溶胶化组合物。本专利技术一个特别的目的是提供一种组合物，特别是(但不限于)依赖已知和/或新活性组分，确保活性组分的活性在延长的时间里持续、特别是整夜保持适当的活性水平的可气溶胶化组合物。本专利技术一个更特别的目的是提供这种组合物的输递系统，特别是(但不限于)可气溶胶化组合物的鼻或咽喉喷雾输递系统。按照本专利技术最宽的方面，提供一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以便在使用时的一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻/咽喉粘膜上具有活性的组分。按照本专利技术，多层微粒分布在合适的基底中，例如，分别在充当将微粒向鼻/咽喉粘膜输递工具的液体基底中。基底可以无活性，或可以具有补充的或其它的活性。本专利技术的组合物特别适合用作以喷雾剂、摩丝(mousse)或浸液(drench)形式供鼻或颊施用的可气溶胶化组合物。这种情况下，组合物包括在合适的液体基底中的微孔微粒的混悬液。喷雾剂、浸液或摩丝理想地适合于向所需部位，如咽喉后壁粘膜或鼻粘膜上施用控制剂量，其中的活性组分保留在这些部位，缓慢释放。-->在一个供选择的方案中，组合物包括直接经口或经鼻给药(如口服摄取、漱口、冲洗等)的在合适液体基底中的混悬液。在还有一个供选择的方案中，组合物包括将多层微粒分布在可溶性固体或凝胶基底中，特别适用于以例如锭剂、糖锭等形式口服给药，基底材料在口中溶解，释放微粒，使微粒定位于咽喉粘膜。选择与鼻和/或咽喉粘膜有良好的粘附性，足够小到可气溶胶化，形成喷雾的多层微粒。多层的结构可使活性组分在所需的时段里缓慢释放，从而使该喷雾在一段时间里具有持续的活性，例如在持续4小时或更多小时里，理想的是6-12小时里提供可觉察得出的活性(如，为初始基线活性水平的至少50％)，以获得整夜有效。按照所需的输递方式决定微粒的大小和形状，例如形成可有效气溶胶化的液相混悬液，作为本专利技术的组合物。特别是，微粒一般包括球形颗粒或微球。颗粒大小为0.1-50μm，例如1-20μm似乎较佳。在优选的实施方案中，组合物中颗粒含量10-25％似乎在获得可气溶胶化液相混悬液的同时有最佳效应。采用微粒以利于活性组分在一段时间里缓慢释放，并且发现其对鼻和/或咽喉粘膜有良好的附着力。最终结果是，活性组分被原位稳定于粘膜，然后在需要它们的部位稳定地释放。与依赖于诸如脂质体技术的常规喷雾剂相比，其在一段时间里活性的丧失明显减少，从而能在整夜有效所需的时间范围内保持合理的活性水平，例如有助于使夜间睡眠较少受到干扰。虽然本专利技术不受任何特定理论的限制，但专利技术人认为附着效应特别由一般包含具有表面正电荷的极性结构的微粒而产生。当鼻或咽喉组织有带负电倾向时，对鼻或咽喉粘膜的附着特别有效。颗粒是多层的，可根据所选择的活性组分而提供亲水性和亲脂性表面的混合物。这些表面结合各层中的活性组分，随着各层相继被鼻或口腔中的酶破坏而释放出该层中的活性组分，因而有利于缓慢释放。微粒特别包含用以下物质中的一种或几种(较佳为全部)配制成的多层结构，这些物质是：表面活性剂层(包括各种类型的表面活性剂，例如阴离子、非阴离子、阳离子、磷脂等，例如蔗糖酯和瓜耳胶氯化羟基丙基三铵(guar hydroxypropltrimonium chloride))；溶剂或极性介质，如水、甘油、PEG、山梨醇、乙二醇；活性包封材料，包括在极性层中的亲水性材料，如醇类或乙氧基化醇类、羧酸或脂肪酸盐、季铵衍生物、磺酸盐或硫酸盐等，可包括例如维生素(B、C)、类黄酮、18-β甘草亭酸及其衍生物、甘油、植物提取物、亲水性防腐剂、纤维素聚合物、透明质酸及其衍生物、α--->羟基酸，等等；以及在表面活性剂层中的疏水性或亲脂性材料，如脂肪烃和芳香烃(所述的烃可任选地被卤代)、高级醇类、酮类等，包括例如维生素(A、E、D)、类胡萝卜素、植物油、精油、植物甾醇、亲脂性防腐剂、薄荷醇、沉香醇、桉叶油素，等等。带正电荷的聚合物较佳选自：在口服类型中：果胶、纤维素、透明质酸钠、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、聚山梨醇60；在咽喉喷雾剂中：聚山梨醇60、纤维素、黄原胶、透明质酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以利于使用时在一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻／咽喉粘膜上具有活性的组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-11-29 0327814.0;GB 2004-6-12 0413139.71.一种供鼻或颊施用的组合物，包括分布在基底中的多层微粒，吸附在微粒多层中以利于使用时在一段时间里逐渐释放的至少一种在鼻/咽喉粘膜上具有活性的组分。2.如权利要求1所述的组合物，它为以喷雾剂、摩丝或浸液形式供鼻或颊施用的可气溶胶化组合物；直接经口或经鼻给药(如口服摄取、漱口、冲洗等)的在合适基底中的混悬液；或多层微粒在可溶性固体或凝胶基底中的分散体，特别适用于以例如锭剂、糖锭等形式口服给药，基底材料在口中溶解，释放微粒，使微粒定位于咽喉粘膜。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中这样选择多层微粒，使其与鼻和/或咽喉粘膜有良好粘附性。4.如权利要求1-3之一所述的组合物，其中多层微粒足够小，可气溶胶化形成喷雾，例如颗粒大小为0.1-10μm。5.如权利要求1-4之一所述的组合物，其中多层的结构可使活性组分在所需的时间里缓慢释放，从而喷雾在一段时间里具有持续的活性，例如在持续4小时或更多小时内提供可测量的活性(如，初始基线活性水平的至少50％)，较理想的是6-12小时，以获得整夜有效。6.如权利要求1-5之一所述的组合物，其中组合物内的颗粒含量为10-25％。7.如权利要求3-6之一所述的组合物，其中微粒一般包含具有表面正电荷的极性结构，而鼻或咽喉中的组织有带负电倾向，从而产生对鼻或咽喉粘膜的附着。8.如权利要求1-7之一所述的组合物，其中微粒包含与以下物质中的一种或几种(较佳为全部)配方制成的多层结构，这些物质是：表面活性剂层(包括各种类型的表面活性剂，例如阴离子、非阴离子、阳离子、磷脂等)；极性介质，如水、甘油、PEG；活性结合材料，包括极性层中的亲水性材料和表面活性剂层中的疏水性材料。9.如权利要求1-8之一所述的组合物，所述组合物包含5-30％表面活性剂、30-90％极性介质和1-50％包封的活性剂，包括亲水性和疏水性物质。10.如权利要求1-8之一所述的组合物，所述组合物包含具有其它活性的活性组分，如物理活性组分(增湿性、润滑性、清凉性等)或药理活性组分(如减充-->血、抗组胺、抗菌、抗炎、镇痛等)。11.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述活性组分包括选自以下物质的润滑剂和/或湿润剂油混合物，这些物质为透明质酸或透明质酸钠、甘油、天门冬属金盏花提取物或甘油提取物、瓜耳胶氯化羟基丙基三铵、黄原胶、纤维素胶、氯化钠、橄榄(橄榄油)、向日葵(葵花油)、甜杏仁(甜杏仁油)、芝麻(芝麻油)、芦荟、巴巴多芦荟，浆草，盐酸氧甲唑啉、乳酸过氧化物酶，以及它们的结合。12.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述活性组分包括至少一种减充血剂，所述减充血剂具有减轻呼吸道充血和/或限制呼吸道粘液继续产生的化学或药理学或其它效应。13.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述活性组分选自天然油、药理活性合成制剂或其结合，合适的例子包括：透明质酸、天门冬属金盏花提取物或甘油提取物、法国百里香(Thymus vulgaris)，乳酸薄荷酯、欧薄荷(或任何其它薄荷衍生物或提取物)、薰衣草(Lavendula augustifolia)(或任何其它...

【专利技术属性】
技术研发人员：A达根，JL巴拉图，
申请(专利权)人：生活激情健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]