用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物制造技术

本发明专利技术提供了组合物及使用所述组合物的方法，用于注射至人或动物眼部的后节。所述组合物包括溶解性较差的治疗剂的小颗粒，所述颗粒促进治疗剂在眼部视网膜色素上皮形成较浓的治疗剂区域。所述颗粒通过将治疗剂与眼用聚合物成分结合而形成。所述颗粒的尺寸小于约３０００纳米，并且在某些情况下，小于约２００纳米。组合物的一个实例包括尺寸小于约３０００纳米的曲安奈德及透明质酸的颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物
本专利技术涉及递送至人或动物眼后节的组合物。更具体而言，本专利技术涉及包括有一种或多种溶解性较差的颗粒形式的治疗剂的组合物，控制所述颗粒的大小和/或分布，以能够提供对眼后节的局部治疗。
技术介绍
在同类试剂中，皮质类固醇用于治疗许多种感染眼后节的眼科疾病。用皮质类固醇治疗的一些疾病的实例包括：视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜静脉分支阻塞(BRVO)、脉络膜黄斑水肿(CME)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑视网膜病变、眼葡萄膜炎、毛细管炎(telangitis)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)及其它眼后节疾病。在治疗眼部疾病或病症时，类固醇可全身给药，然而类固醇的全身给药常常与一般对眼部使用而言过大的副作用相关。因此，也对局部给药、脉络膜上给药、结膜下给药、眼后球给药及玻璃体内给药进行了研究。尽管现有治疗剂的直接的玻璃体内给药可能会解决某些与全身给药相关的问题，然而，当给药类固醇时，现有眼用组合物的玻璃体内给药还是可导致高眼压症、皮质类固醇性青光眼(steroid glaucoma)及后囊下性白内障(posterior subcapsular cataract)。例如，约25％的接受眼内皮质类固醇治疗的患者会出现眼压(IOP)升高的现象，其中10％病人的IOP会高至28至30mmHg。IOP被认为是由滤帘网细胞变化所导致的流出阻力升高而引起的。高眼压症在“类固醇应答者(responder)”中特别常见。此外，目前用于临床实践的制剂还包含对眼内结构有毒的赋形剂。例如，Kenalog是一种包含所述非期望的赋形剂的曲安奈德市售制剂。Kenalog已显示可引起兔的ERG变化，并且其防腐剂苯甲醇与这种变化有关。一般地，对给药于眼后节的治疗剂而言，特别是对皮质类固醇而言，-->所需的作用部位是视网膜色素上皮(RPE)。RPE是一单细胞层，其作用是维持血液-视网膜屏障以及视网膜下积液的量及组成。RPE的细胞构成血液-视网膜外屏障，这些细胞通过封闭小带紧密连接(zonulaeoccludente tight junction)相连。这样，就极大限制了化合物渗入RPE。因此，不管给药途径如何，治疗剂透过血液-视网膜外屏障均受到了一定的限制。为克服上述局限性，常常采用极高的且可能有毒的药物剂量。在某些情况下，药物通过控释或缓释技术给药，以努力提高其作用持续时间，或降低瞬间较高全身浓度的毒性。然而，某些溶解性差的治疗剂，例如皮质类固醇，却在局部具有良好的耐受性，并基于其本身固有的溶解速率而具有较长的作用持续时间。例如，曲安奈德由于其低溶解速率及耐受性，已经成功地通过直接的玻璃体内注射而给药。令人遗憾的是，现有曲安奈德制剂的副作用包括眼内炎及苯甲醇防腐剂所带来的视网膜毒性。还可出现青光眼及白内障。降低皮质类固醇的晶状体浓度可有助于降低这些药物的致白内障可能。另外，相对于后节而言，降低皮质类固醇的前节浓度也可减少滤帘网中TIGR(MYOC、GLCIA)基因活性升高的可能，滤帘网中TIGR(MYOC、GLCIA)基因活性的升高被认为与类固醇引起的青光眼相关。因此，需要用以注射至人或动物眼后节内的新的组合物，以及在人或动物眼后节内提供所需治疗效果的方法。
技术实现思路
已经发现了用以治疗人或动物眼后节的新的组合物及方法。本专利技术的组合物非常适于玻璃体内给药于眼后节，且提供了对眼后节的局部治疗效果，降低了对眼前节结构或组织的有害副作用。在一个概括(broad)实施方案中，本专利技术的组合物包括了一种治疗剂成分，所述治疗剂成分含有颗粒形式的或存在于颗粒中的治疗剂。控制所述颗粒的大小，以使得能在患病的人或动物的眼RPE内形成一处或多处较浓的区域。控制所述颗粒的大小，以使得能够被RPE细胞吞噬或胞饮，从而阻遏血液-视网膜屏障，以治疗眼科疾病或病症。在某些实施方案中，治疗剂为类固醇，例如皮质类固醇。-->上述颗粒可包括一种溶解性较差的治疗剂与眼用聚合物成分的结合物(combination)。例如，组合物可包括曲安奈德与粒状聚合物(例如小珠)的结合。在另一个实施方案中，治疗剂可成形为载体悬浮液或载体中的颗粒。例如，并且在至少一个实施方案中，颗粒包括一种皮质类固醇与多糖(例如透明质酸)的结合物。换言之，颗粒可包括已经用透明质酸稳定过的皮质类固醇。颗粒的尺寸可小于约3000纳米，在某些实施方案中，颗粒的尺寸可小于约200纳米。在另一个实施方案中，一种眼用组合物包括有效平均颗粒尺寸小于约3000纳米的曲安奈德颗粒群。在一个具体的实施方案中，颗粒通过使曲安奈德与透明质酸混合而形成。在另一个实施方案中，提供了一种包括有曲安奈德的颗粒群。所述颗粒群的有效平均颗粒尺寸小于约3000纳米。颗粒在给药于眼部之前可通过在液体载体或载体成分中的形式提供。所述载体成分的一个实例包括透明质酸。颗粒及载体成分在给药于眼部之前也可通过在分配器(dispensing apparatus)中的形式提供。在本专利技术的范围内亦公开且包括了治疗患者的方法。一般而言，所述方法包括将含治疗剂的粒状组合物(例如本专利技术的组合物)给药于(例如注射至)人或动物眼后节。所述给药可有效提供所需的治疗效果。给药步骤有利地包括至少一种以下方式：玻璃体内注射、结膜下注射、眼球筋膜下(sub-tenon)注射、球后注射、脉络膜上注射等。本专利技术中所述的每一个特征以及两个或更多个所述特征的每一种组合，均包括在本专利技术的范围中，只要包括在所述组合中的特征不是相互矛盾的。此外，任何一种特征或特征的组合也可特别地从本专利技术的任一实施方案中排除。本专利技术的所述及其它的方面及优点在以下具体实施方式、实施例及权利要求中清楚明了。具体实施方式本专利技术涉及向患者提供治疗的组合物，例如眼用组合物。依据本专利技术的公开内容，公开了可用以放置于(优选通过注射)人或动物眼后节、优选活的人或动物眼后节的组合物。所述眼后节内，例如玻璃体内的组合物尤其对一种或多种眼后节病症和/或疾病、以及/或者一种或多种所-->述眼后节病症和/或疾病的症状治疗有效。一般而言，本专利技术的组合物包括一种治疗剂成分，所述治疗剂成分包括小颗粒形式或存在于小颗粒中的溶解性较差的治疗剂。颗粒的尺寸通常在例如长度、宽度、直径、横截面、表面积或体积上为微米级或纳米级。治疗剂可成形为或制备为颗粒，或者可与其它物质的颗粒相结合。包括有治疗剂的颗粒的尺寸，使得能够有效地在组合物或颗粒给药的眼的视网膜色素上皮(RPE)内形成较浓的区域。治疗剂的较浓区域能够有效地提供对人或动物的所需治疗效果，例如对眼后节部位的治疗效果。相比较而言，现有的用以提供眼部治疗的药物组合物中所包含的治疗剂，则没有在眼的RPE内形成治疗剂的较浓区域。因此，相对于现有的包含基本相同治疗剂的组合物而言，本专利技术所公开的眼用药物组合物能够有效地提供对患者眼后节的更局部化的药物递送。溶解性较差的治疗剂的较浓区域局限于患者的眼后节处，例如RPE处。在某些方面，控制颗粒大小，以使得能在RPE内形成相对于RPE其它区域的一处或多处浓治疗剂的不连续区域。换言之，将本专利技术公开的颗粒给药于患者的眼后节，可产生一处或多处具有相对较高治疗剂浓度的RPE区域，以及一处本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用以放置于活的人或动物眼后节内的药物组合物，所述组合物包括：包括溶解性较差的颗粒形式的治疗剂的治疗剂成分，所述颗粒的尺寸可有效地在眼部视网膜色素上皮（ＲＰＥ）处形成所述治疗剂的较浓区域，所述区域在所述组合物给药于人或动物眼后节时 可有效提供对人或动物的所需治疗效果。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-1-20 60/537,6201.一种用以放置于活的人或动物眼后节内的药物组合物，所述组合物包括：包括溶解性较差的颗粒形式的治疗剂的治疗剂成分，所述颗粒的尺寸可有效地在眼部视网膜色素上皮(RPE)处形成所述治疗剂的较浓区域，所述区域在所述组合物给药于人或动物眼后节时可有效提供对人或动物的所需治疗效果。2.权利要求1的组合物，其中所述颗粒尺寸可有效形成的较浓区域中的治疗剂浓度大于组合物在给药于眼部时的治疗剂浓度。3.权利要求1的组合物，其中控制所述颗粒的大小，以使得能够分布于眼中，从而降低与治疗剂相关的在眼前节组织中的毒性。4.权利要求1的组合物，其中所述颗粒包括治疗剂及适于向眼后节给药的聚合物。5.权利要求1的组合物，还包括一种相对于颗粒放置的多糖成分，以使颗粒稳定。6.权利要求5的组合物，其中所述聚合物为透明质酸。7.权利要求1的组合物，其中所述颗粒的平均尺寸能够有效地促进颗粒被RPE吞噬。8.权利要求1的组合物，其中所述颗粒的平均尺寸能够有效地促进被RPE胞饮。9.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂成形为有效平均颗粒尺寸小于约3000纳米的颗粒。10.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂成形为有效平均颗粒尺寸小于约500纳米的颗粒。11.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂成形为有效平均颗粒尺寸小于约400纳米的颗粒。12.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂成形为有效平均颗粒尺寸小于约200纳米的颗粒。13.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂成分包括有效平均颗粒尺寸小于约200纳米的第一颗粒群、有效平均颗粒尺寸约200纳米至小于约400纳米的第二颗粒群、以及有效平均颗粒尺寸约400纳米至小于约3000纳米的第三颗粒群。-->14.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂在25℃下在水中的溶解度小于约10mg/ml。15.权利要求1的组合物，其中所述治疗剂包括皮质类固醇。16.权利要求1的组合物，所述组合物还包括有效量的药用载体成分。17.权利要求16的组合物，其中所述载体成分为水基的。18.权利要求16的组合物，其中所述治疗剂的量最高达组合物的约25％(w/v)。19.一种治疗方法，包括将权利要求1的组合物给药于人或动物眼后节处，从而获得所需的治疗效果。20.权利要求19的方法，其中所述给药步骤包括玻璃体内注射。21.权利要求19的方法，其中所述给药步骤包括结膜下注射。22.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：PM休斯，O奥勒尼克，SM惠特卡普，JA伯克，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]