26位硫代或硒代螺甾皂苷，其合成方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种26位硫代或硒代螺甾皂苷及其化学合成方法，该方法包括如下步骤：（1）伪螺甾皂苷元的26位磺酸酯与硫或硒的亲核试剂反应，得到26位S或Se取代产物；(2)再与碱，或者还原剂及酸反应得到26位硫代或硒代螺甾皂苷元；(3)继续与酰基、硅基保护的鼠李糖三氯亚胺酯给体反应，得到马铃薯三糖硫苷，然后经水解、与三氯乙腈反应转化为马铃薯三糖的三氯亚胺酯给体；（4）再与酰基、烷基以及硅基保护的糖基给体反应，在其3位OH引入全保护的马铃薯三糖，得到α、β两种构型的全保护的26位硫代或硒代的螺甾皂苷；(5)脱去所有保护基得26位硫代或硒代螺甾皂苷。该类化合物具有较强的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，涉及一种硫代或硒代螺留皂苷及其化学合成方法和在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
螺留皂苷在植物中分布非常广泛，其有多种生物活性抗肿瘤、抗病毒、抗菌、消炎活性以及刺激免疫的活性。薯蓣皂苷是最具代表性的螺留皂苷之一，现已成为最广泛应用于医疗的阜苷。大量的实验表明螺甾皂苷的活性是由糖链和苷元共同决定 的，糖链的数目大小、糖基的类型、糖苷键的立体构型、位置以及糖基上羟基的异构化、取代等等都会对皂苷的活性产生重要影响。硫和硒作为氧的经典生物电子等排体，经常被用于先导化合物的结构优化，另外，有机硫和硒化合物因为其良好的生物活性，近年来受到大家越来越多的重视。尽管已有关于硫或硒取代的螺甾皂苷元化学合成的报道[(a) Uhle, F. C. ; J. Org. Chem. 1962, 27, 2797 - 2799; (b) Quan,H.J. ; Koyanagi. J. ; Ohmorij K. ; Uesatoj S. ; Tsuchidoj T. ; Saitoj S. Eur. J.Med Chem. 2002, 37, 659 - 669]，但目前还没有发现关于26-位硫代或砸代螺留皂苷的合成及其应用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种以伪螺旋留烷型皂苷元和马铃薯三糖为原料合成的26位硫代或硒代螺留皂苷。本专利技术的另一个目的是提供上述硫代或硒代螺留皂苷的化学合成方法，以及其在抗肿瘤方面的应用。本专利技术的26位硫代或硒代螺留皂苷结构如下所示权利要求1.26位硫代或硒代螺留皂苷，其特征在于其结构通式如下所示A JCtV^2.如权利要求I所述的螺留皂苷，其特征在于所述的酰基为C2-C6的直链或支链脂肪族酰基或C6 - C10的芳香酰基。3.如权利要求I所述的螺留皂苷，其特征在于所述的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。4.如权利要求I所述26位硫代或硒代螺留皂苷的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤 (1)26位硫代或硒代伪螺留皂苷元的合成 在溶剂中或相转移催化剂存在下，伪螺留皂苷元的26位对甲苯磺酸酯与硫或硒的亲核试剂在0 - 150°C条件下反应I - 10小时，得到对应的硫或硒取代产物；其中，对甲苯磺酸酯与亲核试剂的摩尔比为I: (I. 0 - 5. 0);所述的亲核试剂是KSC0CH3、Na2S2, Li2S2,Cs2S2^K2S2 中的一种或 KSeCOCH3、Na2Se2、Li2Se2、Cs2Se2、K2Se2 中的一种；所述的相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、聚乙二醇-400中的一种； (2)26位硫代或硒代螺留皂苷元的制备 在溶剂中和0 - 150°C下，26位硫代或硒代伪螺留皂苷元与碱，或者与还原剂反应后，再与酸反应0.1 - 10小时得到26位硫代或硒代螺留皂苷元；26位硫代或硒代伪螺留皂苷元与碱或还原剂的摩尔比为I. 0: (2. 0 - 20.0):(2.0 - 5. 0);所述的碱是有机碱或无机碱；酸是有机酸或无机酸； (3)马铃薯三糖给体的制备 在有机溶剂中和脱水剂的存在下，在-78 - 40°C，以路易斯酸或质子酸为促进剂，3，6- 二-氧-苯甲酰-P -D-葡萄糖硫苷与酰基、硅基保护的鼠李糖三氯亚胺酯给体反应I -10小时，得到马铃薯三糖硫苷，然后经水解、与三氯乙腈反应转化为三糖三氯亚胺酯给体；3，6- 二-氧-苯甲酰-D-葡萄糖硫苷与鼠李糖给体以及促进剂的摩尔比为I. 0: (I. 0-5.0) :(0.05 - 0.5) ;3，6_ 二-氧-苯甲酸-0-D-匍萄糖硫昔与脱水剂的重量比是I.0: (3. 0 - 10. 0)；(4)3位糖基的引入 在有机溶剂中和脱水剂的存在下，在-78 - 40°C，以路易斯酸或质子酸为促进剂，26位硫代或硒代螺留皂苷元与酰基、硅基保护的糖基给体反应I - 10小时，在其3位OH引入全保护的马铃薯三糖，得到a或/和P两种构型的全保护的螺留皂苷；其中，26位硫代或硒代螺甾皂苷元与糖基给体以及促进剂的摩尔比为1.0: (1.0 - 5.0):(0.05 - 0.5) ;26位硫代或硒代螺留皂苷元与脱水剂的重量比I. 0: (3. 0 - 10. 0)； (5)26位硫代或硒代螺留皂苷的合成 在溶剂中、-20 - 60°C, a或/和P两种构型的全保护的螺甾皂苷分别与碱反应10-60小时，脱去所有保护基得a或/和P两种构型的26位硫代或硒代螺留皂苷；所述的 碱是无机或有机碱；所述的全保护的螺甾皂苷与碱摩尔比为I. 0: (0. 2 - 20)； 上述的溶剂是有机溶剂、水或它们的混合物； 上述的有机溶剂是C1 - C6的齒代经、1，4 - 二氧六环、C1 - C6的烧基醇、乙醚、乙臆、·2，2，2-三甲基乙腈、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、甲苯、苯中的一种或它们的混合物； 所述的脱水剂是3 A、4 A、5 A分子筛或酸洗的3 A分子筛或无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜、无水硫酸镁中的一种或者它们的混合物； 上述的无机碱指一价金属的氢氧化物、氢化物或碳酸盐；有机碱是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或甲氧基镁； 上述的无机酸是HCl或H2SO4 ;有机酸是乙酸或甲酸。5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的伪螺留苷元是伪薯蓣皂苷元;伪雅姆皂苷元;伪替告皂苷元;伪新替告皂苷元;伪海柯皂苷元;伪新海柯皂苷元;伪菝契皂苷元;伪知母皂苷元;伪波托皂苷元；伪新波托皂苷元;伪异齐亚帕皂苷元中的一种。6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的还原剂是锌/醋酸溶液或铟/醋酸或铟/氯化铵水溶液。7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的路易斯酸是三烷基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸、高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸或二(三氟甲磺酰)亚胺中的一种。8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述酰基是C2- C8脂肪酰基或C6 - C10芳香酰基。9.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述三烷基硅基为C1- C6三烷基硅基。10.如权利要求I所述26位硫代或硒代螺留皂苷在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本专利技术涉及一种26位硫代或硒代螺甾皂苷及其化学合成方法，该方法包括如下步骤(1)伪螺甾皂苷元的26位磺酸酯与硫或硒的亲核试剂反应，得到26位S或Se取代产物；(2)再与碱，或者还原剂及酸反应得到26位硫代或硒代螺甾皂苷元；(3)继续与酰基、硅基保护的鼠李糖三氯亚胺酯给体反应，得到马铃薯三糖硫苷，然后经水解、与三氯乙腈反应转化为马铃薯三糖的三氯亚胺酯给体；(4)再与酰基、烷基以及硅基保护的糖基给体反应，在其3位OH引入全保护的马铃薯三糖，得到α、β两种构型的全保护的26位硫代或硒代的螺甾皂苷；(5)脱去所有保护基得26位硫代或硒代螺甾皂苷。该类化合物具有较强的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的制备。文档编号A61P35/00GK102731610SQ20121024155公开日2012年10月17本文档来自技高网...

【技术保护点】
26位硫代或硒代螺甾皂苷，其特征在于其结构通式如下所示：其中，5，6位是单键或双键(Δ5)；X？=？S？或？Se；Y？＝？H和H、？O？或？OH和H；R1？？？R8？为氢、酰基或烷基中的任意一种；马铃薯三糖及其衍生物与苷元以α或β糖苷键连接；22位碳的绝对构型为R，25位碳的绝对构型是R或S。849133dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李明，陈朋伟，王鹏，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：