本发明专利技术公开了A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，所述化合物具有下列通式I，包括Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If化合物。本发明专利技术的A-失碳-5α-雄甾烷化合物经体外对人肝癌细胞Hep?3B、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺腺癌细胞A549、小鼠黑色素瘤B16的生长抑制率平均为85％以上，最高的达到99.98％；活体试验中，对小鼠肿瘤，如肠癌C26、肝癌H22、Lewis肺癌、乳腺癌、B16黑色素瘤等的平均抑制率为50％以上，最高的达到63.19％；结果表明本发明专利技术的化合物具有明显的抗恶性肿瘤作用。本发明专利技术提供的A-失碳-5α-雄甾烷化合物有显著的、广谱的抑制恶性肿瘤细胞生长的作用，是一类药物毒性小、治疗效果好，有靶向性的新型抗恶性肿瘤药物，并且此类化合物只特异地作用于肿瘤细胞，而不影响正常细胞，有较大的临床应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及A-失碳-5 α-雄留烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。 从2008年至2030年，全球新增癌症患者人数将从每年的1240万增至2640万，其中亚太地区患者占全世界癌症患者总数的60%。2007年全球有760万人死于恶性肿瘤。在发达国家，恶性肿瘤死亡率占其总死亡人数的21. 6 %。在中国，恶性肿瘤发病率上升尤其明显，每年发病人数约260万，死亡180 万，在30年中死亡率增加了 80%，已成为中国城市和农村居民的第一位死因。目前使用的大多数抗肿瘤药物缺少选择性抑制肿瘤的作用，在抑制恶性肿瘤生长发育的同时，对机体的正常细胞，特别是增殖旺盛的骨髓细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等有明显的损伤作用，并对机体的重要器官肝、肾、心、肺、神经系统等也都有一定的毒性作用。甚至有骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝损害、心脏毒性、泌尿生殖系统毒性、致癌致畸等毒副作用等。因此，研究开发毒副反应小、疗效好的抗恶性肿瘤的药物是一直关注的热点问题。2000年李瑞麟等人专利技术了具有治疗前列腺增生的A-失碳-5 α -雄甾烷化合物，动物药效试验表明有较好的治疗前列腺增生的作用(专利号为ZL00116781.2)。之后，专利技术人在长期的进一步研究中，发现了所述A-失碳-5 α-雄甾烷化合物具有显著的体内和体外抗恶性肿瘤活性，可以设计制备抗恶性肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种药物毒性小， 治疗效果好的抗恶性肿瘤药物新药。本专利技术提供了 A-失碳-5 α -雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。本专利技术化合物具有下列通式I，具体包括Ia，lb, Ic, Id, Ie, If六个化合物。2α ,17α-双乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物Ia ；2α ,17α-双乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烧-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物 Ib2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双丙酸酯化合物 Ic2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯化合物Id2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双琥珀酸酯化合物 Ie2α ,17α-双乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烧-2 β，17 β -双羟基双丁酸酯化合物 If权利要求1.A-失碳-5 α -雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物具有下列通式I ；包括Ia，lb, Ic, Id, Ie, If化合物2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物Ia ； 2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物Ib ； 2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物Ic ； 2α ,17α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物Id;2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双琥珀酸酯化合物Ie ； 2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双丁酸酯化合物If ；2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述A-失碳-5α -雄甾烷化合物通过下列方法制得(1)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物Ia以A-失碳-5 α -雄甾烷-2，17-双酮为原料，将氢氧化钾或叔丁醇钾溶于四氢呋喃溶剂中，低温-100°C 30°C条件下通乙炔至不再吸收，反应0. 5 24小时生成2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物I a ；所述A-失碳_5 α -雄甾烷_2， 17-双酮与氢氧化钾及叔丁醇钾的摩尔比为1 1 1 100;(2)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯Ib 化合物Ia溶于吡啶中，加入乙酸酐，醋酸钠为触媒，回流反应1 24小时，反应毕冷至室温，缓慢滴加乙酸酐摩尔量1 20倍的甲醇破坏过量的乙酸酐，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗至PH为7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用甲醇重结晶得2 α， 17 α-双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯Ib ；所述化合物Ia与乙酸酐的摩尔比为1 1 1 100，醋酸钠用量为Ia的0. 1 IOOmol%，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶用甲醇量与 Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 65°C ；(3)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯Ic 化合物Ia溶于吡啶中，加入丙酸酐，醋酸钠为触媒，回流反应1 24小时，反应毕冷至室温，缓慢滴加丙酸酐摩尔量1 20倍的甲醇破坏过量的丙酸酐，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗至PH为7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用乙醇重结晶得2 α， 17 α-双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯Ic ；所述化合物Ia与丙酸酐的摩尔比为1 1 1 100，醋酸钠用量为Ia的0. 1 IOOmol %，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶用乙醇量与Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 78°C ；(4)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物Id化合物Ia与琥珀酸酐，在吡啶中以醋酸钠为触媒，回流反应1 24小时，加水水解过量的酸酐，乙酸乙酯萃取，有机层水洗至PH为7，减压浓缩析出固体，甲醇-水重结晶得 2α ,17α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物 Id;所述化合物Ia与琥珀酸酐的摩尔比为1 0.5 1 100，醋酸钠用量为Ia的0. 1 IOOmol %，水解酸酐所用水量为酸酐摩尔量的1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶甲醇和水的比例为100 1 1 10 (体积比)，甲醇-水混合溶剂的用量与Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 65°C ；(5)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基双琥珀酸酯化合物Ie化合物Ia与琥珀酸酐在吡啶中，以对甲苯磺酸PTS为触媒，回流反应1 24小时，加水水解过量的酸酐，乙酸乙酯萃取有机层水洗至P本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．Ａ－失碳－５α－雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物具有下列通式Ｉ；包括Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｉｆ化合物：２α，１７α－双乙炔基－Ａ－失碳－５α－雄甾烷－２β，１７β－双羟基化合物Ｉａ；２α，１７α－双乙炔基－Ａ－失碳－５α－雄甾烷－２β，１７β－双羟基双乙酸酯化合物Ｉｂ；２α，１７α－双乙炔基－Ａ－失碳－５α－雄甾烷－２β，１７β－双羟基双丙酸酯化合物Ｉｃ；２α，１７α－双乙炔基－Ａ－失碳－５α－雄甾烷－２β，１７β－双羟基－２β－单琥珀酸酯化合物Ｉｄ；２α，１７α－双乙炔基－Ａ－失碳－５α－雄甾烷－２β，１７β－双琥珀酸酯化合物Ｉｅ；２α，１７α－双乙炔基－Ａ－失碳－５α－雄甾烷－２β，１７β－双丁酸酯化合物Ｉｆ；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李瑞麟，曹振全，谌志华，陈雅君，
申请(专利权)人：上海奥奇医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31
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