本发明专利技术涉及由有２３，２４－二降－１７（２０）－去氢－胆甾烷－２２－酸结构的甾族化合物制备通式（Ⅰ）的１７ａ－羟基－２０－氧代孕甾烷衍生物的新方法。按照本发明专利技术的方法，有２３，２４－二降胆甾烷－２２－酸结构，在１７（２０）位含双键的甾族化合物衍生物转化成１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降胆甾烷酸，后者转化成活性酸衍生物，然后其与含有叠氮离子的盐反应生成１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降胆甾烷酰基叠氮衍生物，并且得到的叠氮衍生物在含水介质中与无机或有机酸反应。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及从含有23，24-二降-17(20)去氢胆甾烷-22-酸结构的甾族化合物制备通式(Ⅰ)的17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物的新方法， 其中，R1代表羟基或氧代基;虚线任意地代表一个或多个另外的价键。本专利技术还涉及用于合成上述通式(Ⅰ)化合物的新中间体。在甾族化合物生产中，17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物用作合成由其开发的糖皮质激素的氢化可的松激素和抗炎的皮质甾类药物(泼尼松、曲安西龙、地塞米松、倍他米松，等等)以及促孕的17α-羟基孕酮-17-酯衍生物(17α-羟基孕酮己酸酯、氯地孕酮乙酸酯，等等)和抗雄激素物质的药物环丙孕酮乙酸酯。用作药物生产的中间体的17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物可由如下方法制备一方面，通过转化由薯蓣皂甙元和在结构上有关的茄解定，甾族生物碱的化学分解得到的3β-乙酸基-5，16-孕二烯-20-酮制备(N.ApplezwelgSteroid Drugs Vol.1，Page56，McGraw Hill Corporation，New York，1962);另一方面，通过由含雄甾烷骨架的17-氧代甾族化合物合成有孕甾烷侧链的结构来制备(J.Fried and J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.2，Page127，Van Nostrand Reinhold Company，Newyork，1972)。人们知道，通过天然甾醇侧链的部分微生分解可以制备17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸(美国专利说明书4，132，408)、9α-羟基-3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-胆甾二烯-22-酸和3β-羟基-23，24-二降-5，17(20)-胆甾二烯-22-酸(匈牙利专利说明书190，665(1980))。天然的甾醇，特别是那些植物来源的天然甾醇，例如由大豆得到的β-谷甾醇和菜油甾醇(campesterin)的混合物或由木材加工的付产物得到的甾醇混合物可以大量买到。因此，其目的是要从通过上述甾醇混合物的微生物分解可经济地得到的17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸衍生物制备用于合成药物的含有孕甾烷骨架的中间体。9α-羟基-3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-胆甾二烯-22-酸是特别用于合成氢化可的松和抗炎皮质甾类药物的优越的原料，因为通过用氯磺酸分裂出它的9α-羟基它可以转化成3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸(英国专利说明书，2，199，325);另外，存在于后者衍生物的9(11)-位的双键有可能很有利地形成是皮质甾类特征的11β-羟基，以及引入氟或氯到泼尼松龙骨架的9α一位上作为取代基，以增强抗炎作用。存在于抗炎皮质甾类及促孕药物中的1，2一位的双键可以被引入到17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸中，例如，用单形节细菌属以微生物的方法，可使3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸脱氢得到3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)-胆甾四烯-22-酸(匈牙利专利说明书200，203)。意想不到地是，在我们的研究过程中已观察到，在吡啶介质中，在过渡金属含氧酸盐如仲钼酸铵或钨酸钠的存在下，17(20)-去氢-23，24-二降-胆甾烷酸与过氧化氢反应选择性的得到至今在文献中未知的17α，20-环氧衍生物。另外，还观察到由这样得到的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸制备的酰基叠氮衍生物在热的作用下重排，并且在含水酸的作用下分解成17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物。因此，本专利技术涉及，其包括a)在含水有机溶剂中，就地制备的通式(Ⅱ)的新的17α，20-环氧孕甾烷基-20-异氰酸酯与无机或有机酸反应， 其中，R1和虚线的定义同上，R2代表-NCO-基;或者b)在含水有机溶剂中，在40℃以上，通式(Ⅱ)的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷基叠氮与无机或有机溶剂反应，(Ⅱ)式中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基;或者c)把通式(Ⅱ)新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸转化成活性衍生物，其中R1和虚线的定义同上，R2代表羧基;使用含有叠氮离子的盐将该活性衍生物转化成新的通式(Ⅱ)的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰基叠氮，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基;在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，使得到的产物与无机或有机酸反应;或者d)在含水有机溶剂中，在过渡金属含氧酸盐，或其过氧化物衍生物或其与叔胺或酰胺形成的过氧化物的络合物作催化剂的存在下，有23，24-二降-17(20)-去氢-胆甾烷酸结构的通式(Ⅲ)的已知甾族化合物与过氧化氢反应， 其中R1和虚线的定义同上;然后，把这样得到的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸，其中R1和虚线的定义同上，R2代表羧基，转化成活性衍生物;用含叠氮离子的盐将该活性衍生物转化成通式(Ⅱ)的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰基叠氮，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基;在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，使得到的产物与无机或有机酸反应。按照本专利技术方法的优选的实施方案，最好使用30%过氧化氢水溶液，在温度20℃～100℃，在过渡金属含氧酸盐或其过氧化物衍生物作为催化剂的存在下，在与用作合成原料的17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸中的与羧基共轭的17(20)双键转化成α-环氧化物。合适的催化剂例如是钨酸钠或仲钼酸铵。该转化比较好地可以在含氮有机溶剂中进行，合适的是吡啶，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺。在吡啶介质中在温度40℃～80℃，当用钨酸钠作催化剂时，或在20℃-50℃用仲钼酸胺作催化剂时形成环氧化物是很方便的。用于反应中的过渡金属含氧酸盐的过氧化物衍生物，例如含过钨酸或过钼酸阴离子的盐，可以在反应之前制备，或者在反应混合物中就地制备。过钨酸钠例如可以按照V.A.Lunenok-Burmakina等的方法制备。过钨酸盐和过钼酸盐与各种含氮化合物例如与8-羟基喹啉、α、α′-联吡啶或六甲基磷酸三酰胺的络合物，也可用作形成环氧化物的活化剂。这样的络合物是例如H2M0O6·OP(NMe2)3(德国专利说明书1，815，998)和H2WO6×α，α′-联吡啶。在这种情况下，形成环氧化物的反应在含水的、水可溶混的有机溶剂例如叔丁醇中进行。用自身已知的方法可以从反应混合物中分离出由反应所产生的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸衍生物。按照本专利技术的方法中作为中间体得到的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸可以用已知方法转化成活性衍生物，优选的是混合酐在温度-20℃-+20℃，在叔胺碱，最好三乙胺的存在下，17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸可以与例如氯甲酸甲基酯、乙基酯或异丁基酯反应得到混合的酸酐。在按照本专利技术的方法中，在温度45℃以下，用含叠氮阴离子的盐，优选的是碱金属叠氮化物，合适的是叠氮化钠，中间体混合酸酐不用分离就可以直接转化成相应的本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式（Ｉ）的１７ａ－羟基－２０－氧代－孕甾烷衍生物的新方法，＊＊＊其中，Ｒ↓［１］是羟基或氧代基；虚线任意地代表１个或多个其他的价键，该方法包括：ａ）在含水有机溶剂中，就地制备地通式（Ⅱ）的新的１７ａ，２０－环氧孕甾烷基－２ ０－异氰酸酯与无机或有机酸反应，＊＊＊其中，Ｒ↓［１］和虚线的定义同上；Ｒ↓［２］代表－ＮＣＯ基；或者ｂ）在温度４０℃以上，在含水有机溶剂中，通式（Ⅱ）的新的１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降－胆甾烷酰基叠氮化物与无机或有机酸 反应，其中Ｒ↓［１］和虚线的定义同上，Ｒ↓［２］代表－ＣＯＮ↓［３］基；或者ｃ）转化通式Ⅱ）的新的１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降胆甾烷酸成为活性衍生物，（Ⅱ）式中的Ｒ↓［１］和虚线的定义同上，Ｒ↓［２］代表羧基，用含叠氮离子的盐将 该活性衍生物转化成通式（Ⅱ）的新的１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降胆甾烷酰基叠氮，其中Ｒ↓［１］和虚线的定义同上，Ｒ↓［２］代表－ＣＯＮ↓［３］基；在温度４０℃以上，在含水有机溶剂中，使得到的产物与无机或有机酸反应；或者ｄ）在含水有 机溶剂中，在过渡金属含氧酸或其过氧化物衍生物或其与叔胺或酰胺形成的过氧化物的络合物作催化剂的存在下，含有２３，２４－二降－１７（２０）－去氧－胆甾烷酸结构的通式（Ⅲ）的已知甾族化合物与过氧化氢反应，＊＊＊其中Ｒ↓［１］和虚线的定义同 上；然后，把这样得到的新的１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降胆甾烷酸，其中Ｒ↓［１］和虚线的定义同上，Ｒ↓［２］代表羧基，转化成活性衍生物；用含叠氢离子的盐将该活性衍生物转化成通式（Ⅱ）的新的１７ａ，２０－环氧－２３，２４－二降－胆甾烷酰基叠氮，其中Ｒ↓［１］和虚线的定义同上，Ｒ↓［２］代表－ＣＯＮ↓［３］基；在温度４０℃以上，在含水有机溶剂中，将得到的产物与无机或有机酸反应。...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A托罗，G安布斯，I帕兰吉，N梅基，G霍瓦西，F斯德肯伊，E伊尔科，A杰基尔，I莫拉维斯克，K康克佐，
申请(专利权)人：格德昂理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]
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