制备孕烷的20-氧代-7α,21-二羟基衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了新的制备孕烷的２０－氧代－１７α，２１－二羟基化衍生物的方法和新中间体。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的主题是新的制备孕烷的20-氧代-17α，21-二羟基化衍生物的方法和新中间体。因此，本专利技术的主题是制备式(Ⅰ)化合物的方法， 式中，R1代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能团或被卤原子任意地取代，或者R1代表含有2-4个碳原子的链烯基或炔基，R2代表含有1-4个碳原子的烷基，核A、B、C和D任意地带有一个或多个双链并被一个或多个任意地保护的羟基或酮官能团、被一个或多个卤原子、被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基或烷氧基、或被一个或多个含有2-4个碳原子的链烯基或炔基任意地取代，所述方法的特征在于，在至少可部分地与水混溶的溶剂中，在水存在下，用氧化剂处理式(Ⅱ)化合物，以得到式(Ⅲ)化合物， 式中R1、R2、A、B、C和D如上所定义， 式中R1、R2、A、B、C和D如上所定义，使式(Ⅲ)化合物在酸性或碱性介质中进行溶剂分解作用，然后，适当的话，进行任意地存在的保护的羟基和酮官能团的脱保护反应。当R1代表烷基时，它优选为甲基或乙基。当R1代表被氧化了的官能团取代的烷基时，它优选为羟甲基、羟乙基、甲酰基或乙酰基。当R1代表被含氮的官能团取代的烷基时，它优选为氰基、氨甲基或氨乙基。当R1代表被卤素取代的烷基时，它优选为-CH2-卤素基团，其中的卤素代表氯、氟或溴原子。当R1代表链烯基时，它优选为乙烯基或烯丙基。当R1代表炔基时，它优选为乙炔基。R2优选代表甲基或乙基。当核A、B、C和D带有一个或多个双键时，它们优选是在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)位的双键或是在3(4)和5(6)或在4(5)和6(7)位或在1(2)和4(5)位的共轭双键体系或是1、3、5三个双键的芳族体系或是1(2)、4(5)、6(7)三个双键的体系。当环A、B、C和D被一个或多个羟基官能团取代时，它优选是在3位、9位或11位的羟基。当羟基官能团被保护时，它优选是以下列形式保护的有机酸酯类如乙酸酯或甲酸酯，或低级烷基醚类如甲基醚或乙基醚，甲硅烷基化的醚类如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基的醚类，或也可以是四氢吡喃基醚。当环A、B、C和D被一个或多个酮官能团取代时，它优选是在3位或11位的酮官能团。当3位的酮官能团被保护时，它优选是以环状或非环状的缩酮或酮缩硫醇的形式或以烯醇醚的形式或也可以是以肟的形式保护的。当11位的酮官能团被保护时，它优选是以烯醇醚的形式保护的。当环A、B、C和D被一个或多个卤素取代时，它优选是在6位或9α位的氟、氯或溴原子。当环A、B、C和D被一个或多个烷基取代时，它优选是在2、6、7、16α或16β位的甲基或乙基。当环A、B、C和D被一个或多个烷氧基取代时，它优选是在3或11β位的甲氧基或乙氧基。当环A、B、C和D被一个或多个链烯基取代时，它优选是例如在11β位的乙烯基或烯丙基。当环A、B、C和D被一个或多个炔基取代时，它优选是例如在11β位的乙炔基。具体地说，本专利技术的一个主题是如上定义的方法，其特征在于，在开始时，所用的式(Ⅱ)化合物相应于式(Ⅱ′) 式中R1′代表氢原子或甲基，R2′代表甲基或乙基，核A、B、C和D在1(2)、3(4)、4(5)或9(11)或3(4)和5(6)或4(5)和6(7)或1(2)和4(5)或1、3、5或1(2)、4(5)和6(7)位任意地带有一个或多个双键并在3、9和/或11位任意地被一个或多个羟基取代，在3和/或11位任意地被一个或两个酮官能团取代，在6和/或9α位任意地被一个或两个氟、氯或溴原子取代，在2、6、7和/或16α或16β位任意地被一个或多个甲基或乙基取代，在3和/或11β位任意地被一个或多个甲氧基或乙氧基取代，在11β位任意地被乙烯基或烯丙基取代，或在11β位任意地被乙炔基取代。本专利技术的一个更具体的主题是如上定义的方法，其特征在于，在开始时，所用的式(Ⅱ)化合物相应于式(Ⅱ″) 式中，或者9(11)位的虚线代表第二个键，R3和R4代表氢原子;或者虚线不代表第二个键，R3代表氢原子、β-羟基或氧代基，R4代表氢原子，或者R3代表氢原子，R4代表α-羟基。因此，本专利技术的一个更具体的主题是如上定义的方法，其特征在于，在开始时，使用 在本专利技术的方法中所用的氧化剂可以选自过酸如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过琥珀酸、过邻苯二甲酸、过甲酸或过钨酸;单独地或在六氯或六氟丙酮存在下使用的过氧化氢;或在催化量的乙酰丙酮钒存在下使用的氢过氧化物如叔丁过氧化氢。特别优选的是过酸，尤其是过邻苯二甲酸。不言而喻，不超出本专利技术的范围，可以使用通过过氧化氢对相应的酸或酸酐的作用而临时制备的过酸。所用的溶剂可以是醇如甲醇、乙醇、异丙醇;醚如四氢呋喃、二噁烷;酯如乙酸乙酯;酮如丙酮、甲乙酮;酰胺如二甲基甲酰胺。它也可以是例如乙腈或乙酸。特别优选的是链烷醇类。适当的话，操作可以在相转移剂存在下进行，相转移剂可以是例如氯化三乙基苄基铵或溴化甲丁铵。式(Ⅲ)化合物的溶剂分解作用优选是在碱或强的含水酸存在下进行的醇解。所说的碱是例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱可以催化量使用。强的含水酸可以是无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸。所用的醇优选为甲醇或乙醇。溶剂分解作用也可以是用上述碱进行的水解。如上所述，在本专利技术方法开始时，可以使用其中任意地存在的羟基和酮官能团是被保护的式(Ⅱ)化合物。不言而喻，根据保护基的性质，不管它们在碱性还是酸性介质中是敏感的，所得到的式(Ⅲ)然后是式(Ⅰ)化合物都将可能含有保护的官能团，如果想避免这种情况，就得选择合适的保护基。当然，这种选择在本
专业人员的能力范围之内。本专利技术还有一个主题是如上所定义的方法，其特征在于，操作是在不分离中间体式(Ⅲ)化合物的情况下进行的。优选的实施条件与上面具体说明的那些条件相同。特别要指明的是，在对式(Ⅲ)的甲酸酯进行溶剂分解之前对介质的氧化能力进行中和可能是优选的。式(Ⅱ)化合物通常是已知的，具体械述在欧洲专利0，023，856中。一些含有羟基或酮官能团的式(Ⅱ)化合物可能只以保护的形式或去保护的形式描述过。当然，从已知化合物制备一种或另一种形式在本
专业人员的能力范围之内。用过酸对式(Ⅱ)的烯-酰胺进行的氧化反应已是过去为制备化合物(Ⅰ)所进行的试验的主题。具体可以参考公开物Nedelec and coll.J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1981)，P775。该文件指出，对含有芳环的化合物所进行的试验是不成功的，因为它们导致了17位的链的断裂，形成了相应的17-氧代衍生物。应用干孕甾-4，17(20)-二烯-3-酮的另一个该类型的试验已描述在下文的实验部分中。根据上述公开，按照Barton和Coll.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，(1975)，1242所述的方法，只可能用特殊试剂四乙酸铅在17位链上引入氧化的官能团。该方法直接在17α，21位形成了二乙酸酯。欧洲专利申请0，336，521也正是使用这一特殊方法来氧化9α-OH衍生物的，并且该文件指出，所述试剂最好在无水介质中使用。事实证明，17位的特本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物的方法，＊＊＊（Ｉ）式中，Ｒ↓［１］代表氢原子、含有１－４个碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能团或被卤原子任意地取代，或者Ｒ↓［１］代表含有２－４个碳原子的链烯基或炔基，Ｒ↓［２］代表含有１－４个碳原子的烷基，核Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｄ任意地带有一个或多个双链并被一个或多个任意地保护的羟基或酮官能团、被一个或多个卤原子、被一个或多个含有１－４个碳原子的烷基或烷氧基、或被一个或多个含有２－４个碳原子的链烯基或炔基任意地取代，所述方法的特征在于，在至少可部分地与水混溶的溶剂中，在水存在下，用氧化剂处理式（Ⅱ）化合物，以得到式（Ⅲ）化合物，＊＊＊（ＩＩ）式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｄ如上所定义，＊＊＊（ＩＩＩ）式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｄ如上所定义，使式（Ⅲ）化合物在酸性或碱性介质中进行溶剂分解作用，然后，适当的话，进行任意地存在的保护的羟基和酮官能团的脱保护反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J布恩迪亚，M韦瓦特，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]