A-失碳-5α雄甾烷化合物类药物与抗癌药物的联合应用制造技术

本发明专利技术提供新的药物组合物，其包含ACP(A‑失碳‑5α雄甾烷化合物)作为第一活性成分和抗肿瘤药物作为第二活性成分。本发明专利技术药物组合物对肿瘤治疗具有显著疗效，相比于单一用药具有显著的协同或加和作用，是一类高效低毒的抗肿瘤药物组合。

【技术实现步骤摘要】
A-失碳-5α雄甾烷化合物类药物与抗癌药物的联合应用
本专利技术属于医药
，具体涉及通过联合用药治疗肿瘤疾病，特别涉及A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP)类化合物和抗肿瘤药物联合用药治疗肿瘤疾病。
技术介绍
恶性肿瘤已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。从2008年至2030年，全球新增癌症患者人数将从每年的1240万增至2640万，其中亚太地区患者占全世界癌症患者总数的60％。2007年全球有760万人死于恶性肿瘤。在发达国家，恶性肿瘤死亡率占其总死亡人数的21.6％。在中国，恶性肿瘤发病率上升尤其明显，每年发病人数约260万，死亡180万，在30年中死亡率增加了80％，已成为中国城市和农村居民的第一位死因。在我国，常发性恶性肿瘤以肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌为主。癌症的传统治疗有手术、放疗、化疗。目前使用的大多数抗肿瘤药物缺少选择性抑制肿瘤的作用，在抑制恶性肿瘤生长发育的同时，对机体的正常细胞，特别是增殖旺盛的骨髓细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等有明显的损伤作用，并对机体的重要器官：肝、肾、心、肺、神经系统等也都有一定的毒性作用。甚至有骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝损害、心脏毒性、泌尿生殖系统毒性、致癌致畸等毒副作用等。因此，研究开发毒副反应小、疗效好的抗恶性肿瘤的药物是一直关注的热点问题。近年来，随着细胞和分子生物学研究的不断深入，研发用于治疗恶性肿瘤的药物，尤其是筛选高效低毒的抗肿瘤药物。A-失碳-5α雄甾烷化合物(ACP)是2000年李瑞麟等人自主研发合成的全新化合物。截止目前，本领域尚无关于ACP的联合用药研究。因此，本领域尚缺乏一种治疗效果好，能够显著提高ACP的肿瘤抑制效果的联合用药方案。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种治疗效果好，能够显著提高其他抗肿瘤药物的肿瘤抑制效果的联合用药方案。本专利技术第一方面是提供一种抗肿瘤药物组合物，所述组合物包含：(A)治疗有效量的第一活性成分，所述的第一活性成分具有下式I所示的A-失碳-5α雄甾烷化合物；式中，R1、R2各自独立地选自：H、取代或未取代的-C1-10烷基、取代或未取代的-C3-8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的-COCnH2n+1、取代或未取代的-COCrH2rCOOCmH2m++1、或-COCpH2pCOO-W；其中，n、p、r、m各自独立地为0～18的整数，W为H+、Na+、K+、NH4+、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、或1/2Zn2+，R为选自下组的基团：取代或未取代的C1-4炔基、氰基；所述取代是指具有一个或多个(如1-3个)以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺基、羧基；和(B)治疗有效量的第二活性成分，所述的第二活性成分为第二抗肿瘤药物。在另一优选例中，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物选自下组：2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双乙酸酯；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β--双羟基双琥珀酸酯；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丁酸酯；2α，17α-双羟丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；2α，17α-双氰基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双三氯乙酸酯；2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-丙酸酯-17β琥珀酸酯；2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；或2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯。在另一优选例中，所述的药物组合物中，式I所示的化合物和第二抗肿瘤药物的质量比为1:10000至10000：1；较佳地为1:1000至1000：1。在另一优选例中，所述的第二抗肿瘤药物选自下组：化学药物、生物制剂、或其组合。在另一优选例中，所述的第二抗肿瘤药物选自下组：细胞毒类抗肿瘤药物、靶向抑制剂、抗体类药物、抗体-药物偶联物(ADC)、免疫检测点抑制剂或其组合。在另一优选例中，所述的靶向抑制剂选自：索拉菲尼、舒尼替尼、拉帕替尼(lapatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、阿帕替尼(apatinib)、尼达尼布(nintedanib)、贝伐珠单抗、或其组合。在另一优选例中，所述的靶向抑制剂选自下组：VEGF抑制剂、激酶抑制剂、EGFR抑制剂、Her2抑制剂、或其组合。在另一优选例中，所述的靶向抑制剂选自VEGF抑制剂：索拉菲尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、或其组合。在另一优选例中，所述的免疫检测点抑制剂包括PD-1单抗、PD-L1单抗、或其组合。在另一优选例中，所述的细胞毒类抗肿瘤药物选自下组：生物碱类抗肿瘤药、抗代谢类抗肿瘤药、抗生素类抗肿瘤药、烷化剂类抗肿瘤药、铂剂类抗肿瘤药，或其组合。在另一优选例中，所述的生物碱抗肿瘤药选自：紫杉醇、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、羟基喜树碱、多西他赛、伊立替康(CPT-11)。另一优选例中，所述的抗代谢类抗肿瘤药选自：吉西他滨、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙、巯基嘌呤、培美曲塞、喷司他丁、四氢叶酸钙(LV)。另一优选例中，所述的抗生素类抗肿瘤药选自：阿霉素(多柔比星)、放线菌素-D、放线菌素-C、丝裂霉素-C、盐酸柔红霉素、盐酸表柔比星、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、米托坦。另一优选例中，所述的烷化剂类抗肿瘤药选自：环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、达卡巴嗪、福莫司汀、泼尼莫司汀、卡莫司汀、曲他胺、美法仑。另一优选例中，所述的铂剂类抗肿瘤药选自：顺铂、卡铂、奥沙利铂(OXA)。另一优选例中，所述的第二抗肿瘤药物为伊立替康(CPT-11)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、四氢叶酸钙(LV)、和贝伐珠单抗的组合。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括：(C)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的第二抗肿瘤药物选自下组：索拉菲尼、贝伐珠单抗、伊立替康(CPT-11)、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、四氢叶酸钙(LV)、阿霉素(多柔比星)、环磷酰胺、奥沙利铂(OXA)，或其组合。在另一优选例中，所述肿瘤疾病选自下组：胰腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、结肠腺癌、结直本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：/n(A)治疗有效量的第一活性成分，所述的第一活性成分具有下式I所示的A-失碳-5α雄甾烷化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述的第一活性成分具有下式I所示的A-失碳-5α雄甾烷化合物；



式中，R1、R2各自独立地选自：H、取代或未取代的-C1-10烷基、取代或未取代的-C3-8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的-COCnH2n+1、取代或未取代的-COCrH2rCOOCmH2m++1、或-COCpH2pCOO-W；其中，n、p、r、m各自独立地为0～18的整数，W为H+、Na+、K+、NH4+、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、或1/2Zn2+，
R为选自下组的基团：取代或未取代的C1-4炔基、氰基；
所述取代是指具有一个或多个(如1-3个)以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺基、羧基；
和(B)治疗有效量的第二活性成分，所述的第二活性成分为第二抗肿瘤药物。


2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述A-失碳-5α雄甾烷化合物选自下组：
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双乙酸酯；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β--双羟基双琥珀酸酯；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丁酸酯；
2α，17α-双羟丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；
2α，17α-双氰基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双三氯乙酸酯；
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-丙酸酯-17β琥珀酸酯；
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-二醇；或
2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基双丙酸酯。


3.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其中所述的第二抗肿瘤药物选自下组：化学药物、生物制剂、或其组合。


4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雅君，谌志华，王文雅，郑轶君，
申请(专利权)人：上海奥奇医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31