新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物的制备和用途制造技术

本发明专利技术公开了式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还公开了其制备方法、药物组合物以及生物活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术专利涉及新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物，特别涉及新型抗菌、抗癌化合 物及其衍生物的制备和抗菌类、抗癌用途。
技术介绍
真菌是一种与宿主细胞有相似结构和生理代谢过程的真核细胞生物，按照真菌引 起的感染部位不同，分为浅部菌感染和深部菌感染。浅部真菌感染主要是由各种癣菌引起， 如手足癣、头癣、体癣等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作为治疗药物。深部真菌 感染危害大，甚至危机生命，它主要由致病真菌包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉 菌等。正常情况下在机体内不引起疾病的真菌，长期大量使用广谱抗生素、激素和免疫抑制 剂等可能引发疾病。近年来，真菌感染发病率逐年上升。由于真菌的生物特性，一般抗真菌药物往往在破坏真菌细胞同时，会损伤宿主细 胞，再加上耐药菌株的不断出现，使得真菌感染疾病的治疗陷于两难之境。目前可用于临床 的药物寥寥无几。因此，本领域中仍然需要开发和探求具有抗真菌活性的新化合物。癌症主要是为化学的、物理和生物(真菌毒素、病毒等)的致癌因素所引起。癌症 因所在身体部位不一样分为食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目前虽然对抗癌药物进行大量 研究，如发现了顺钼、长春化碱、长春新碱、喜树碱、及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性 药物，但是还没有活性好且毒性小或无毒的广谱或窄谱的抗癌药物出现。因此，开发和探求 一种高效低毒、具有治疗预防双重功效的广谱和窄谱抗抗癌活行的新化合物，成为当前一 项具有重要意义的研究工作。细胞死亡是生物界普遍存在的现象，在正常人体组织中，每天都有千千万万个细 胞死亡。细胞死亡的方式主要有两种坏死和程序性细胞死亡。细胞坏死是细胞对外来伤 害的一种被动反应，如局部缺血、高热、物理化学损伤和生物侵袭等，均可造成细胞急速死 亡。细胞坏死的主要形态学特征是细胞发生肿胀，最后导致细胞膜破裂和溶解，细胞内前炎 症因子等内容物释放，引起严重的炎症反应。细胞坏死现象与人类多种疾病相关。如病毒感 染引起的急性重型肝炎。与细胞坏死不同，程序性细胞死亡是受基因控制的另一种细胞死 亡方式。诱发细胞程序性死亡的因素很多，包括体外因素，如射线、药物和病毒感染等；体内 因素，如肿瘤、自身免疫病和退行性病变等。目前已知肝癌、结肠癌、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、 前列腺癌、卵巢癌、慢性白血病等与细胞凋亡受阻相关。因此，开发和探求一种高效低毒、具 有治疗预防诱发性细胞程序死亡和细胞死亡受阻的新化合物，成为当前一项具有重要意义 的研究工作。
技术实现思路
本专利技术的一个方面在于提供一种通式(I)、(II)、(III)、(III’ )、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或 其药学上可接受的盐或溶剂化物； 其中Y、Z代表所在环上任意位置的元素，可选自C、0、S、N ；当Y、Z为0、S时是二 价元素；为N时是三价元素；为C时是四价元素；虚线表示此键可有可无，当形成双键时相邻的化学键都不能为双键；k、l为0，1的整数；m、n为0，1，2的整数；RpR^RyRpRpRpRpR8各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1^-烃基、 CV2q-烃基氧基、C1J-烃基羰基、C1J-烃基羰基氧基。条件是礼、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中 至少有一个不为氢，其中当上述基团中含有烃基部分时，所述烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R9选自CV2tl-烃基，所述烃基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤 素原子取代；Rltl选自氢、CV2tl-烃基、CV2tl-烃基氧基、C1^20-烃基羰基、C1^20-烃基羰基氧基；Rn、R12选自烃基、芳基、杂芳基；A1 选自 CH2, CH2CH2, 0, S, S (0), S (0) NR1 ；A2 选自(KSiS^hS^h.NRpCLBiNF、I、P ；A3 选自(KSiS^hS^h.NRpCLBiNF、I、P ；A4选自C1J-烃基、CV2tl-烃基氧基、C1J-烃基羰基、CV2tl-烃基羰基氧基、0、S、 S (OhS(O)2JRp Cl、Br、F、I、P ；其中所述C1,-烃基可以是芳香烃基或非芳香烃基，或者可以是直链烃基或支 链烃基，或者可以是环烃基或非环烃基，优选地选自C1,-烷基、c2_2(l-烯基、c2_2(l-炔基、 C3-2o~ ^F^S^ C3_2o_ i^Ffe_、C6_20- τ^^λ C6_10- "C1^0- ^^λ C3_10- i^F^^ "C1^Q-烧 基、c3_10-环烯基-C1,-烷基和C1,-烷基-c6_1(1-芳基，更优选地选自C1,-烷基、c2_10-烯 、C2-I0- @ 、C3—10_ ^^^Λ C3—10_ ^^ ^Λ C6_10- τ^^λ C6_10- τ^^ "C^6- ^^λ C3—6_ i^F^ 基-Ch6-烷基、c3_6-环烯基-Ch6-烷基和CV6-烷基-c6_1(1-芳基，更优选地选自Cp6-烷基、 C2-Q-烯基、c2_6-炔基、c3_6-环烧基、c3_6-环烯基、c6_8-芳基、C6焼基-C1-3_焼基、C3-6" -环烯基-CV3-烷基和Cu-烷基-c6_1(l-芳基。根据本专利技术的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，Y、Z可以各自独立的选自C、0、S、N ;k、1可以各自 独立的选自0，1的整数；m、η可以各自独立的选自0，1，2的整数；虚线表示此键可有可无， 当形成双键时相邻的化学键都不能为双键。根据本专利技术的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，R1^ R2> R3、R4、R5、R6、R7、R8可以各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、 庚基、辛基、2-乙基己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、 环己基、苯基、苄基、萘基、萘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊 氧基、己氧基、苄氧基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、4-氟苯基。根据本专利技术的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，R9(C = 0)-可选自乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正 丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、庚酰基、辛酰基、2-乙基己酰基、壬酰基、 癸酰基、十二烷酰基、棕榈酰基、亚油酰基、硬脂酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰基、苯乙 酰基、萘甲酰基、萘乙酰基、三氟甲酰基、1，1，1-三氟乙酰基和苯丙酰基。根据本专利技术的某些实施方案，在通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)表示的新型 抗菌、抗癌化合物及其衍生物化合物中，Rltl可选自乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、 异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、庚酰基、辛酰基、2-乙基己酰基、壬酰基、癸酰基、 十二烷酰基、棕榈酰基、亚油酰基、硬脂酰基、环丙酰基、环己酰基、苯甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅲ’）、（Ⅳ）表示的新型抗菌、抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：＊＊＊其中Ｙ、Ｚ代表所在环上任意位置的元素，可选自Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎ；当Ｙ、Ｚ为Ｏ、Ｓ时是二价元素；为Ｎ时是三价元素；为Ｃ时是四价元素；虚线表示此键可有可无，当形成双键时相邻的化学键都不能为双键；ｋ、ｌ为０，１的整数；ｍ、ｎ为０，１，２的整数；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、Ｃ↓［１－２０］－烃基、Ｃ↓［１－２０］－烃基氧基、Ｃ↓［１－２０］－烃基羰基、Ｃ↓［１－２０］－烃基羰基氧基。条件是Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］中至少有一个不为氢，其中当上述基团中含有烃基部分时，所述烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；Ｒ↓［９］选自Ｃ↓［１－２０］－烃基，所述烃基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；Ｒ↓［１０］选自氢、Ｃ↓［１－２０］－烃基、Ｃ↓［１－２０］－烃基氧基、Ｃ１－２０－烃基羰基、Ｃ↓［１－２０］－烃基羰基氧基；Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］选自烃基、芳基、杂芳基；Ａ↓［１］选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＲ↓［１］；Ａ↓［２］选自Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＲ↓［１］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ；Ａ↓［３］选自Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＲ↓［１］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ；Ａ↓［４］选自Ｃ１－２０－烃基、Ｃ↓［１－２０］－烃基氧基、Ｃ↓［１－２０］－烃基羰基、Ｃ↓［１－２０］－烃基羰基氧基、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＲ↓［１］、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ；其中所述Ｃ↓［１－２０］－烃基是芳香烃基或非芳香烃基，或者是直链烃基或支链烃基，或者是环烃基或非环烃基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨更亮，马正月，田伟，方保岭，王戈，李林波，杨春柳，白立改，
申请(专利权)人：杨更亮，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]