本发明专利技术公开了一种制备如式Ⅵ所示的辛伐他汀铵盐的合成方法，其包括如下步骤：在惰性气体保护下，在Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的低级脂肪醇类溶剂中，在酸催化剂的作用下，将如式Ⅳ所示的中间体进行醇解反应，然后在碱的作用下，进行水解反应，之后加入酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应即可。本发明专利技术还公开了式Ⅳ所示的新中间体及其制备方法：将式Ⅰ中间体与２，２－二甲基丁酰氯反应制得；以及式Ⅰ所示的新中间体及其制备方法：将式Ⅱ所示的二醇内酯和式Ⅲ所示的原甲酸酯进行酯交换反应即可。其中，Ｒ为甲基或乙基。本发明专利技术制备辛伐他汀中间体以及辛伐他汀铵盐的方法均操作简便，条件温和，产率较高。
Method for synthesizing simvastatin ammonium salt and intermediate used for the same and preparation method thereof
The synthesis method of the invention discloses a preparation such as type VI shown in simvastatin ammonium salt, which comprises the following steps: under the protection of inert gas, in the C case 1 - C: 4 lower aliphatic alcohols solvent, in acid catalyst, the intermediate body such as the type IV in the alcoholysis reaction, and then in the presence of alkali hydrolysis, after adding acid to acidification, and then ammonia or ammonia by ammonium reaction can be. The new intermediate and the preparation method of the invention also discloses a type IV is shown: the intermediate type 1 and 2, 2 - two methyl butyryl chloride was prepared; and the formula I intermediates and preparation method thereof: orthoformates formula II diol lactone and formula III shown the ester exchange reaction to. Among them, R is methyl or ethyl. The method for preparing the simvastatin intermediate and the simvastatin ammonium salt is simple and convenient in operation, mild in condition and high in yield.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
辛伐他汀铵盐(vi)是制备降血脂药物辛伐他汀(vn)的关键中间体。利用辛伐他汀铵盐与辛伐他汀酸在水相和有机相中的不同溶解度，使有效成分充分提取到有机相，再进行成铵盐结晶的过程，使杂质被有效分离，得到较高纯度的辛伐他汀铵盐，然后环合制备辛伐他汀，使终产品辛伐他汀质量可控，纯度高。Merck公司报道(US5159104)用乙酰基对二醇内酯的4-位羟基选择性保护，然后经酰化和脱保护制备辛伐他汀铵盐，并通过它合成辛伐他汀。该合成路线中的乙酰化衍生物在碱性条件下不稳定，反应时易产生消除副产物，且难以从产物中餘去。通过该工艺路线制得的辛伐他汀质量差，不适合用于辛伐他汀的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的合成辛伐他汀的方法易生成难以去除的副产物，使得总产品质量差，不适于工业化生产的缺陷，而提供一种可避免上述问题，且操作简单，具有较高的工业应用价值的新方法，以及该方法所用的中间体及其制备方法。本专利技术的方法包括如下步骤在惰性气体保护下，在d-C4的低级脂肪醇类溶剂中，在酸催化剂的作用下，将如式IV所示的中间体进行醇解反应，然后在碱的作用下，进行水解反应，之后加入酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式VI所示的辛伐他汀铵盐。<formula>formula see original document page 7</formula>其中，R为甲基或乙基。醇解反应中，酸催化剂及其用量、反应温度和时间条件为有机合成领域中縮酮的醇解反应的常规条件，优选条件如下所述的酸催化剂优选对甲苯磺酸和/或氯化氢，酸性催化剂的用量较佳的为如式IV所示的中间体摩尔量的5~10%;醇解反应的温度较佳的为0 30'C， 一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。水解反应中，碱及其用量、反应温度和时间条件为有机合成领域中酯类化合物的水解反应的常规条件，优选条件如下碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，碱的用量较佳的为如式IV所示的中间体摩尔量的4 5倍；水解反应的温度较佳的为0 3(TC， 一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。酸化所用的酸为有机合成领域酸化常用的酸，较佳的为盐酸。酸化所用的酸的用量较佳的为调节pH为3 4的量。酸化的温度较佳的为0 5i:。可采用常规方法，如乙酸乙酯萃取，分离出酸化产物进行下一步铵化反应。铵化反应中，反应物及其用量、反应温度和时间条件为有机合成领域中羧酸铵化反应的常规条件，优选条件如下氨水或氨气的用量较佳的为调节pH为7 8的量；较佳的采用氨水进行反应，采用氨水时，按本领域常规操作一般需采用甲醇作为氨水的稀释溶剂；铵化反应的温度较佳的为0 5"C。所述的惰性有机气体较佳的为氮气。所述的CrQ的低级脂肪醇类溶剂较佳的选自甲醇和/或乙醇，溶剂的用量可为反应物可溶解量的5 10倍。本专利技术还涉及上述方法中所用的如式W所示的新中间体，以及其制备方法在惰性气体保护下，在惰性有机溶剂或吡啶中，在碱的催化下，将如式I所示的中间体和如式V所示的2，2-二甲基丁酰氯进行反应；R式I 式v 式w其中，R为甲基或乙基。其中，反应物用量、碱及其用量、反应温度和时间条件为有机合成领域中酰卤和醇反应制备酯的反应的常规条件，优选条件如下如式丫所示的2，2-二甲基丁酰氯的用量较佳的为如式I所示的中间体摩尔量的4~8倍；所述的碱较佳的为三级胺(如吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺和二甲苯胺)，更佳的为4-二甲氨基吡啶(DMAP);使用惰性有机溶剂时，所述的碱的用量较佳的为如式I所示的中间体摩尔量的1.2~1.5倍；使用吡啶作溶剂时，碱的用量较佳的为如式I所示的中间体摩尔量的10~20%;所述的惰性有机溶剂较佳的为环己烷、苯、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种，较佳的以吡啶作为溶剂，其同时具有缚酸剂和催化剂的作用，溶剂的用量可为反应物可溶解量的2 5倍；反应的温度较佳的为40 5(TC;反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。所述的惰性气体较佳的为氮气。本专利技术还涉及上述方法中所用的如式I所示的新中间体，以及其制备方法在惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，将如式n所示的二醇内酯和如式in所示的原甲酸酯衍生物进行反应，即可；其中，R为甲基或乙基。其中，反应物的用量、酸催化剂及其用量、反应温度和时间条件为有机合成领域中酯交换反应的常规条件，优选条件如下如式II所示的二醇内酯和如式ni所示的原甲酸酯衍生物的用量较佳的为摩尔比h 3~1: 5;所述的如式m所示的原甲酸酯衍生物的加入方式较佳的为滴加；酸催化剂优选氯化氢、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种，酸催化剂的用量较佳的为如式n所示的二醇内酯摩尔量的10~20%;反应的温度较佳的为0 5°C;反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。所述的惰性有机溶剂较佳的为环己烷、苯、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种，惰性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的2 5倍。所述的惰性气体较佳的为氮气。为了进一步提供产物的纯度，较佳的先将如式II所示的二醇内酯与甲醇或乙醇进行反应，之后再加入如式III所示的原甲酸酯衍生物进行反应。加入甲醇时，后续反应加入原甲酸酯三甲酯；加入乙醇时，后续反应加入原甲酸酯三乙酯。反应物的用量、酸催化剂及其用量、反应温度和时间等各条件同前述，为有机合成领域中酯交换反应的常规条件，优选条件如下甲醇或乙醇的用量较佳的为如式n所示的二醇内酯摩尔量的1~2倍；与甲醇或乙醇进行反应的时间较佳的以HPLC检测反应物和产物的量基本恒定为止，温度较佳的为o~3o°c， 一般在自然室温下进行即可。加入如式ni所示的原甲酸酯衍生物进行反应的各条件同前述直接反应的各条件。本专利技术中，如式II所示的二醇内酯的制备方法可参考文献的方法，用洛伐他汀在碱性条件下水解并环合即可。其他所用试剂和原料均市售可得。本专利技术制备辛伐他汀铵盐的总合成路线为采用环状原甲酸酯形式保护1，3-二羟基结构，羟基保护后的产物再通过酰化和脱保护等几步反应制备辛伐他汀铵盐。合成路线如下所示IV VI其中，R为甲基或乙基。本专利技术的积极进步效果在于采用本专利技术中间体合成辛伐他汀铵盐的方法，以及本专利技术中间体化合物的合成方法均操作简单，条件温和，反应产率较高，纯度高，具有较高的工业应用价值。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例l三醇酸原甲酸甲酯衍生物(I， R为甲基)的制备在氮气保护下，将二醇内酯2.0g (6.25mmol)混悬于甲苯20.0ml，加入甲醇0.2g (6.25mmol)和对甲苯磺酸一水合物0.12g (0.63mmol)，室温(25 °C )搅拌反应，HPLC检测反应物和产物的量恒定为止(2.0h)。冰浴控温0 5'C后，缓慢滴加原甲酸三甲酯的甲苯溶液lO.Oml，含原甲酸三甲酯2.7g(25.47mmol)， l.Oh滴加完毕，继续保温搅拌。TLC检测反应物消耗完反应结束(2.0h)。之后加入三乙胺0.13g (1.29mmol)中和酸催化剂，反应液用2xl0.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备如式Ⅵ所示的辛伐他汀铵盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：在惰性气体保护下，在Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的低级脂肪醇类溶剂中，在酸催化剂的作用下，将如式Ⅳ所示的中间体进行醇解反应，然后在碱的作用下，进行水解反应，之后加入酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式Ⅵ所示的辛伐他汀铵盐； ＊＊＊ 其中，Ｒ为甲基或乙基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卞红平，周后元，应瑞芬，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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