本发明专利技术公开了一种制备如式Ⅴ所示的辛伐他汀铵盐的合成方法，其包括如下步骤：惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中，在碱的作用下，将如式Ⅳ所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式Ⅴ所示的辛伐他汀铵盐。本发明专利技术还公开了如式Ⅳ所示的新中间体及其制备方法：惰性气体保护下，在酸催化剂的作用下，将如式Ⅰ所示的４－乙酰基辛伐他汀与甲醇或乙醇进行醇解反应。其中，Ｒ为甲基或乙基。本发明专利技术制备辛伐他汀中间体以及辛伐他汀铵盐的方法均操作简便，条件温和，产率较高。
Method for synthesizing simvastatin ammonium salt and intermediate used for the same and preparation method thereof
The synthesis method of the invention discloses a method for preparing a type V as shown in simvastatin ammonium salt, which comprises the following steps: under the protection of inert gas, water soluble in organic solvent, in the presence of alkali, the type IV intermediates such as shown by hydrolysis and acidification of acid and ammonia, and then the ammonia or ammonium reaction, can be prepared as shown in formula V simvastatin ammonium salt. The invention also discloses a new intermediate and its preparing method such as type IV shows: under the protection of inert gas, in acid catalyst, such as formula I 4 acetyl kissin lovastatin with methanol or ethanol through alcoholysis reaction. Among them, R is methyl or ethyl. The method for preparing the simvastatin intermediate and the simvastatin ammonium salt is simple and convenient in operation, mild in condition and high in yield.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
辛伐他汀铵盐(vi)是制备降血脂药物辛伐他汀(vn)的关键中间体。 利用辛伐他汀铵盐与辛伐他汀酸在水相和有机相中的不同溶解度，使有效成 分充分提取到有机相，再进行成铵盐结晶的过程，使杂质被有效分离，得到 较高纯度的辛伐他汀铵盐，然后环合制备辛伐他汀，使终产品辛伐他汀质量 可控，纯度高。Dabora等(Dabora RL， Tewalt GL. Process to simvastatin ester， US 5159104， 1992. p.5.)用4-乙酰基辛伐他汀(I )经醇解，制得中间体(Vffl)， 再进一步制得辛伐他汀铵盐(V )。该工艺路线中，将4-乙酰基辛伐他汀(I ) 的三个酯基部分中的内酯和醋酸酯进行醇解，而保留2， 2-甲基-丁酸酯部分， 从而制得中间体(環)。该步反应由于醋酸酯的醇解反应速度慢，耗时长， 需要16h才能生成中间体(Vffl)，且伴随的副反应多，杂质多。并且，中间 体(Vffl)为油状物，不能通过重结晶方法除去，由于辛伐他汀衍生物的结构 较大，且都很相似，因此即使产物是固体也很难通过重结晶方法除去相关的 杂质。由于中间体(VI)杂质多，使得下步制备铵盐时铵盐析晶困难且纯度低，产率低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的由4-乙酰基辛伐他汀 (I )经醇解制得中间体(VID)，再进一步制得辛伐他汀铵盐(V)的工艺 路线中，由于第一步反应耗时长，且副产物多，使得终产品纯度低，产率低 的缺陷，而提供一种新的合成辛伐他汀铵盐(V)的方法，以及该方法所用 的新中间体及其制备方法。本专利技术的方法包括如下步骤惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中， 在碱的作用下，将如式IV所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然 后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式V所示的辛伐他汀铵盐。其中，R为甲基或乙基。水解反应中，碱及其用量、反应温度和时间等各条件为有机合成领域中 酯类化合物的水解反应的常规条件，优选条件如下碱优选氢氧化钠和/或氢 氧化钾，碱的用量较佳的为如式IV所示的中间体摩尔量的4 5倍；水解反应的温度较佳的为0 3(TC， 一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以 TLC检测反应物消耗完为止。酸化所用的酸为有机合成领域酸化常用的酸，较佳的为盐酸。酸化所用 的酸的用量较佳的为调节pH为3 4的量。酸化的温度较佳的为0 5'C。可采 用常规方法，如乙酸乙酯萃取，分离出酸化产物进行下一步铵化反应。铵化反应中，反应物及其用量、反应温度和时间等各条件为有机合成领 域中羧酸铵化反应的常规条件，优选条件如下氨水或氨气的用量较佳的为 调节pH为7 8的量；较佳的采用氨水进行反应，采用氨水时，按本领域常规 操作一般需采用甲醇作为氨水的稀释溶剂；铵化反应的温度较佳的为0 5"C。所述的水溶性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，水 溶性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的5 10倍。所述的惰性气体较佳的 为氮气。本专利技术还涉及上述反应中所用如式IV所示的新中间体，其合成方法包括 如下步骤惰性气体保护下，在酸催化剂的作用下，将如式I所示的4-乙酰 基辛伐他汀与甲醇或乙醇进行醇解反应。I IV其中，R为甲基或乙基。醇解反应中，酸催化剂及其用量和反应温度条件为有机合成领域中酯类化合物的醇解反应(酯交换反应)的常规条件，优选条件如下所述的酸催 化剂优选对甲苯磺酸和/或氯化氢，酸催化剂的用量较佳的为如式I所示的4-乙酰基辛伐他汀摩尔量的5 10%;甲醇或乙醇可既作为溶剂又作为反应物，用量较佳的为如式I所示的4-乙酰基辛伐他汀摩尔量的30 50倍；醇解反应 的温度较佳的为0 3(TC， 一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以 TLC检测反应物消耗完为止， 一般约为2小时。所述的惰性气体较佳的为氮 气。本专利技术中，如式I所示的4-乙酰基二醇内酯制备方法可参考文献. US 5159104， 1992. p.5.]的方法制得。本专利技术所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于本专利技术由4-乙酰基辛伐他汀(I )的醇解反应得到的新的中间体(IV)，从而克服了现有技术由4-乙酰基辛伐他汀(I ) 经醇解制备中间体(VI)，反应时间长，副产物多，从而影响后续合成的辛 伐他汀铵盐(V)的纯度和产率的缺陷。本专利技术的新中间体(IV)的合成方 法以及由本专利技术的新中间体(IV)合成辛伐他汀铵盐(V)的方法操作简单，条件温和，时间短，反应产率较高，纯度高。总的合成路线如下所示<image>image see original document page 8</image>其中，R为甲基或乙基。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在 所述的实施例范围之中。实施例l 4-乙酰基辛伐他汀甲酯(IV, R为甲基)的制备在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀5.0g (10.87mmo1)溶于甲醇20ml (15.84g，495mmol)，加入对甲苯磺酸一水合物0.1g(0.53mmo1)，室温(25""C )搅袢，TLC检测反应物消耗完(2.0h)。减压蒸除甲醇，剩余物用甲苯50ml 溶解，再用3 X 10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机 层用无水MgS04干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(4.9g，收率91.6%)， 纯度96.5% (HPLC测定)。'H國NMR(400MHz, CDC13) 5 5'98(d, J= 10.0Hz， 1H), 5.76(dd， J= 6.4， 9.2Hz， 1H> 5.49(s， 1H)， 5.35(m, 1H), 4.93(m， 1H), 4.09(m, 1H), 3.70(s， 3H), 3.01(s， 1H)， 2.66~2.53(AB of an ABX, J= 6.4, 16.0Hz， 2H), 2.04(s， 3H)， 1.12(s， 6H)， 1.08(d， J= 7.6Hz, 3H), 0.87(d, J= 6.8Hz, 3H), 0'83(t， J= 7.6Hz， 3H)。 "C-画R(100顧z, CDC13) S 177.59, 172.76, 170.66, 132.83, 131.61， 128.39， 128.32, 72.25, 67.86， 65.63, 51.61, 42.90, 41.09, 40.54, 37.67， 36.50, 33.00, 32.95， 31.43， 30.57, 27.28， 24.69, 24.63, 23.83, 23.00, 21.16, 13.76, 9.18。 ES掘(m/z)函7(2M+Na)， 517(M+2H+Na), 516(M+H+Na), 515(M+Na， 100)， 399(M-H-CH3COOH-CH3OH)。实施例2 4-乙酰基辛伐他汀甲酯(IV， R为甲基)的制备在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀(式I ) 5.0g (10.87mmo1)溶于 甲醇10.5g (328.1mmo1)，加入对甲苯磺酸一水合物0.2g (1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备如式Ⅴ所示的辛伐他汀铵盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中，在碱的作用下，将如式Ⅳ所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式Ⅴ所示的辛伐他汀铵盐； ＊ ＊＊ 其中，Ｒ为甲基或乙基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卞红平，周后元，应瑞芬，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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