辛伐他汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种辛伐他汀的制备方法，其方法是：ａ．洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺；ｂ．保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二（三甲基）硅醚；ｃ．对洛伐他汀酰胺二（三甲基）硅醚进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚；ｄ．辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺；ｅ．辛伐他汀酰胺水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐；ｆ．辛伐他汀铵盐环合，生成辛伐他汀。本发明专利技术以四氢呋喃和环己烷的复合溶剂为上保护反应的溶剂，洛伐他汀酰胺二（三甲基）硅醚不经碱洗和水洗，可直接进行甲基化反应。甲基化产物经水洗后，保护基团自动脱落，省去了脱保护基反应，产物可直接进行铵盐化反应，上述方法简化了辛伐他汀的合成工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。
技术介绍
辛伐他汀作为羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前市场 上最受青睐的降血脂药物之一，广泛的应用于治疗高血脂症，同时用于预防心 脑血管疾病。目前制备辛伐他汀的方法有(1) 、洛伐他汀酰胺，以叔丁基二甲基氯硅垸为羟基保护试剂，咪唑为催 化剂，碘甲烷为甲基化试剂，对2-甲基丁酸酯侧链进行甲基化的方法(美国专 利USP4820850);(2) 、洛伐他汀酰胺不经羟基保护，直接进行甲基化的方法(美国专利 USP6506929、 USP4444784、 USP6573385、 USP6573392、 USP6603022、英国专利 EP0864596);(3) 、以氢氧化钾水解洛伐他汀，消除2-甲基丁酸酯侧链，然后进行内酯 化反应得到二醇酯，用縮醛保护，再酰化、脱保护得到辛伐他汀(英国专利 EP0033538、 EP0511867、美国专利USP6384238);(4) 、利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解，从发酵液中提取、分离、 纯化得到水解产物，然后与叔丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2，2-二 甲基丁酰氯酰化，脱叔丁基二甲基氯硅垸保护基得辛伐他汀(美国专利 USP4965200);(5) 、可降低二聚体杂质水平的提纯洛伐他汀和辛伐他汀的方法(美国专 利USP6521762、 USP6825362、 USP6995277)。上述方法中，方法(1)反应专一性较好，但是反应条件苛刻，技术难度高， 所用的羟基保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷价格昂贵，且脱保护反应需要在强酸 性条件下进行，工艺路线较长；方法(2)工艺路线短，但是甲基化的温度要求十分苛刻，而且甲基化可能在分子的其它部位发生，从而引入副产物，导致最终产品的收率和纯度都不理想；方法(3) 2-甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要 高温、强碱和长时间反应(大约需要50h 60h)，而在此条件下，六元内酯环 易开环，酰基难以完全除去，导致产品收率不高(40%左右)，并影响产品质量; 方法(4)利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得这种 利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到发 酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产；方法(5)纯化辛伐他汀产品中 二聚体含量的方法，大多比较复杂，需要重结晶的次数较多。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种辛伐他汀新的合成方法，以降低生产 成本，简化生产工艺。为解决上述技术问题，本专利技术结构式(I )是a、洛伐他汀(II)与垸基胺反应制备洛伐他汀酰胺(III);<formula>formula see original document page 8</formula>其中R是氢、乙基、丁基或环丙基，R,是乙基、丁基或环丙基；b、使用三垸基硅氯保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV);<formula>formula see original document page 8</formula>其中R2、 R3、 R4是叔丁基、甲基或苯基；c、使用甲基化试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的ci-碳进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚(V);<formula>formula see original document page 9</formula>d、加水终止反应，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺 (VI);VIe、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐(vn);<formula>formula see original document page 9</formula>'、上述辛伐他汀铵盐在酸性条件下环合，生成辛伐他汀(i )<<formula>formula see original document page 10</formula>本专利技术方法步骤b中，所用羟基保护试剂三烷基硅氯为三甲基氯硅烷，反 应溶剂为四氢呋喃和环己垸所形成的复合溶剂，所得产物为洛伐他汀酰胺二 (三甲基)硅醚(vni)。这样生成洛伐他汀酰胺二 (三甲基)硅醚(wo的反应完全 后，过滤除去不溶物，可直接进行甲基化反应，在甲基化后的酸洗和水洗过程中，保护基团自动脱落，可直接形成辛伐他汀酰胺(VI)，简化了生成工艺，降 低了生产成本；本专利技术方法步骤c中，甲基化产物(辛伐他汀酰胺二硅醚)经水洗后，保 护基团自动脱落，可直接形成辛伐他汀酰胺；步骤f中，在酸性条件下(强酸 与有机碱的缓冲液)进行环合酯化反应，可得到较高纯度的辛伐他汀粗品。本专利技术方法步骤a所述的烷基胺是正丁胺、环丙胺、乙二胺；步骤c所述 的甲基化试剂是指正丁基锂、吡咯垸、碘甲烷；步骤e所述的减性溶液为2~4M 的氢氧化钠溶液。本专利技术的专利技术原理是以洛伐他汀为原料，在洛伐他汀的六氢萘环状系统的 8-位上的2-甲基丁酸酯侧链上增加一个甲基，形成具有2， 2-二甲基丁酸酯侧 链的化合物。1、以洛伐他汀(II)为起始原料，在伯胺或仲胺的作用下开环， 形成洛伐他汀酰胺(III); 2、用羟基保护基团对洛伐他汀酰胺分子中的羟基进 行保护，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)，采用三垸基氯硅烷代替原工艺中的叔 丁基二甲基氯硅垸作为保护试剂，具有原料易得，成本低廉的特点。按照传统 的工艺进行反应，上保护反应完成以后需要进行碱洗和水洗的操作，此时三烷基硅基会出现脱落现象，影响甲基化反应的进行；而以四氢呋喃和环己烷组成 的复合溶剂为上保护反应的溶剂，咪唑为催化剂进行上保护反应时，反应完成 后冷却至不溶物完全析出，过滤除去不溶物，溶液经干燥可直接用于甲基化反 应。3、使用垸基锂、仲胺、碘甲垸使其甲基化形成辛伐他汀酰胺二硅醚(V); 4、甲基化后，采用甲烷磺酸、四丁基氟化胺及乙酸、盐酸等酸性催化剂脱保护， 生成辛伐他汀酰胺(VI); 5、辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气生成辛 伐他汀铵盐(vn); 6、将辛伐他汀铵盐溶解到非质子有机溶剂中，在酸性条件 下(强酸和少量有机碱的缓冲液)催化环合，得到辛伐他汀粗品，然后将辛伐 他汀粗品溶解于甲醇或乙醇等极性溶剂中，经活性炭脱色后，加水重结晶，得 到医药级辛伐他汀。其中非质子性溶剂可以是乙腈、二氯甲垸、乙酸乙酯和甲 苯等；强酸可以为甲垸磺酸、四丁基氟化胺及乙酸，盐酸等；有机碱可以是吡啶、咪唑及垸基胺等。采用上述技术方案所产生的有益效果在于用三垸基氯硅垸作为洛伐他汀 酰胺分子中羟基的保护基团，以四氢呋喃和环己垸所形成的复合溶剂为上保护 反应的溶剂，以咪唑为催化剂进行上保护反应，反应结束后，冷却至不溶物完 全析出，除去不溶物后，直接进行甲基化反应，解决了保护基团脱落的难题； 甲基化反应结束后，产物在水洗过程中，保护基团自动脱落，省去了脱保护基 反应，简化了合成工艺。 具体实施例方式本包括如下步骤洛伐他汀酰胺(III)的合成用伯胺或者仲胺使洛伐他汀(II)开环形成洛伐他汀酰胺，反应温度为50 9(TC，反应时间为2 8小时，然后，减压蒸馏 除去过量的胺，得到粘稠的洛伐他汀酰胺；或者用非质子性有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）辛伐他汀的制备方法，　＊＊＊　Ⅰ　其包括：　ａ、洛伐他汀（Ⅱ）与烷基胺反应制备洛伐他汀酰胺（Ⅲ）；　＊＊＊　其中Ｒ是氢、乙基、丁基或环丙基，Ｒ↓［１］是乙基、丁基或环丙基；　ｂ、使用三烷基硅氯保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二硅醚（Ⅳ）；　＊＊＊　Ⅳ　其中Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］是叔丁基、甲基或苯基；　ｃ、使用甲基化试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链２－甲基丁酸酯的α－碳进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚（Ⅴ）；　＊＊＊　Ⅴ　ｄ、加水终止反应，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺（Ⅵ）；　＊＊＊　Ⅵ　ｅ、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐（Ⅶ）；　＊＊＊　Ⅶ　ｆ、上述辛伐他汀铵盐在酸性条件下环合，生成辛伐他汀（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵雄燕，王明珠，刘红杰，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]