辛伐他汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了辛伐他汀的制备方法。所述方法是首先用无机碱水解洛伐他汀得到式（３）的三羟基酸中间体，然后：或是直接酯化三羟基酸中间体，制备成式（４）的辛伐他汀衍生物，在催化剂作用下进行环己酯开环反应得到式（６）的开环酯，再催化、酸化处理制得辛伐他汀；或可采用本发明专利技术的催化酯化条件对现有的生产工艺进行改进，如把式（３）的三羟基酸中间体转化为式（７）的六员环的缩酮中间体，再进行化学催化酯化反应得到式（８）的辛伐他汀衍生物，再通过酸催化去保护反应得到辛伐他汀。本发明专利技术使用便宜易得的反应试剂，操作条件温和，省略了以往的保护和去保护反应，并且本发明专利技术中所述的８－位上的酯化反应条件大大地简化了现在所使用的生产工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
辛伐他汀(Simvastatin)，即2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-{2-乙基}}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮脂，其分子结构如下面式(1)所示 式(1) 式(2)辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微，约有少于2％的病人在临床对照试验中因不良反应而中途停药。2002年辛伐他汀北美销售额达到57多亿美元。辛伐他汀是以式(2)的洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，如反应1所示。两者之间的差别仅在于8-位上的官能团不同洛伐他汀8-位上是2-甲基丁酰基，而辛伐他汀的8-位上则是2，2-二甲基丁酰基。 (反应1)目前已知的制备辛伐他汀的方法主要是以下两种第一种生产工艺如反应2所示，是把洛伐他汀分子内8-位上的2-甲基-丁酰基彻底脱去，然后换成2，2-二甲基丁酰基而得到辛伐他汀。不少专利描述了这种生产工艺和相应的各种改进，如加拿大专利1,199,322，美国专利5,159,104；4,450,171；4,444,784；6,506,929；和6,384,238。该生产工艺的缺点或是必须使用TBDMS做为羟基的保护基团，原材料的成本太高；和/或者是必须使用八倍以上的2，2-二甲基丁酰基氯为酰化试剂(2，2-二甲基-丁酰基氯是原料)，不但需要在无水砒啶中进行反应，并且所需反应时间过长使反应条件不易控制，同时因反应时间过长，在最终产物内要消除的产物过多因而造成纯化困难。 (反应2)第二种生产工艺如反应3所示，它的特点是不脱掉洛伐他汀分子内8-位上的2-甲基-丁酰基，而是通过保护所有的其它官能团后，在8-位上的2-甲基-丁酰基上加上一个甲基。也有不少专利描述了这种生产工艺和相应的各种改进，如加拿大专利1,287,063，美国专利5,393,983；4,582,915；5,763,646；5,763,653；6,100,407和6,384,238。该生产工艺的缺点是反应步骤太多，反应试剂价格昂贵，且加甲基化反应的一步是在-50℃以下的温度进行，需要特殊的设备且能耗太大、产出率低。 (反应3)
技术实现思路
本专利技术针对以上现有工艺的不足，提供一种新的制备方法，使用便宜易得的反应试剂，并且在易于操作的温和条件下生产辛伐他汀。 式(3) 式(4)本专利技术所述的制备方法，首先用无机碱水解洛伐他汀得到式(3)的三羟基酸中间体，然后或是直接酯化三羟基酸中间体，制备成式(4){2，2-二甲基丁酸-8-{2-乙基}}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮脂}的辛伐他汀衍生物，再在催化剂作用下进行环己酯开环反应得到式(6)的开环酯，再用甲氨或酶催化、酸化处理制得辛伐他汀； 式(6)或可采用本专利技术的催化酯化条件对现有的生产工艺进行改进，如把式(3)的三羟基酸中间体转化为式(7)的六员环的缩酮中间体，再进行化学催化酯化反应得到式(8)的辛伐他汀衍生物，再通过酸催化去保护反应得到辛伐他汀。 式(7) 式(8)本专利技术还涉及式(3)的三羟基酸中间体的分离方法，所述方法是浓缩、加入乙醚、低温酸化。本专利技术还涉及式(4)的辛伐他汀衍生物及制备方法，所述方法以2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂处理式(3)的三羟基酸中间体。本专利技术还涉及式(4)的辛伐他汀衍生物及制备方法，所述方法以2，2-二甲基-丁酰基酐为酰化试剂处理式(3)的三羟基酸中间体。本专利技术还涉及制备式(6)的开环酯的方法，所述方法是在甲醇或乙醇内催化式(4)的辛伐他汀衍生物。本专利技术还涉及制备式(7)的六员环的缩酮中间体的方法，所述方法是催化式(3)的三羟基酸中间体。本专利技术还涉及式(8)的辛伐他汀衍生物及制备方法，所述方法是以2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂催化酯化式(7)的六员环的缩酮中间体。本专利技术省略了以往的保护和去保护反应，并且本专利技术中所述的8-位上的酯化反应条件大大的简化了现在所使用的生产工艺。下面详细描述本专利技术。首先，洛伐他汀在无机碱催化下水解得到式(3)的三羟基酸中间体(反应4)。所述的无机碱可以是氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等，用量可以是5到16当量，一般来说采用9到12当量。此步反应可以在纯水内进行，也可以加入有机醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等，帮助溶解洛伐他汀，这时醇和水的比例可以介于1∶1到10∶1。最好采用能和水生成共沸物的有机醇，如乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等。水解温度介于30℃到100℃之间，水解时间介于6到48小时之间。洛伐他汀的浓度一般介于1％到12％之间(重量/体积比)。该步反应的后处理和现在所知的方法相比有了很大的重要创新，即反应结束后，把反应液浓缩至原体积的五分之一到十分之一，加入约十分之一到二分之一体积的乙醚，在低温条件下(0℃到10℃)用无机酸中和酸化，则反应产物三羟基酸中间体作为固体在乙醚内结晶析出，从而简化了产品的分离。 (反应4)其次，直接酯化式(3)的三羟基酸中间体，得到式(4)的辛伐他汀衍生物(反应5)。这步合成省略了以往的保护和去保护反应。 (反应5)本步反应也生成了式(5)的二羟基分子中间体，但是此中间体不需分离出来而直接进行下一步反应而得到式(4)的辛伐他汀衍生物。 式(5)三羟基酸中间体在有机溶剂中用有机强酸处理而转化成二羟基分子中间体。采用的有机溶剂不限于但是包括二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，己烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙腈。此反应中所使用的催化剂可以是非亲核性的有机强酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是无机酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性离子交换树脂，等等。反应使用的催化剂的量为0.1mol％到100mol％，一般来说是介于1mol％到5mol％之间。此步反应一般在惰性气体的保护下进行，温度一般是-20℃到60℃之间，大多数情况下是0℃到30℃之间。在分析确定转化接近完全后，进行酯化反应制备式(4)的辛伐他汀衍生物。本步反应可以采用2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂，在有机溶剂和催化剂的作用下生成辛伐他汀的衍生物。所述的有机溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂一般是季铵卤化物，如四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，等；可以是季鏻卤化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；催化剂还可以是金属卤化物，如溴化锂，溴化锌，溴化镁，溴化钾，氯化锂，氯化锌，氯化镁，氯化镍，和氯化铁，等。反应使用的催化剂的量为0.2摩尔当量到3.0摩尔当量，一般来说是介于0.5摩尔当量到1.2摩尔当量之间。当采用2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂时，还可以加入有机氨如三乙氨，N，N-二异丙基乙氨，或砒啶来作为反应中生成的氯化氢捕集试剂。本步反应即反应5也可以采用2，2-二甲基-丁酰基酐为酰化试剂，在有机溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺，和催化剂的作用下生成式(4)的辛伐他汀衍生物。这时的酯化反应催化剂一般是路易斯酸，如氟化硼，三氟甲磺酰铁，氟甲磺酰锌，氟甲磺酰铜，氟甲磺酰铵盐类，和氟甲磺酰铋等，反应使用的催化剂的量为0.01摩尔当量到2.0摩尔当量，一般来说是介于0.05摩尔当量到0.5摩尔当量之间。此步反应一般在惰性气体的保护下进行，反应温度一般来说是-20℃到6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（３）的三羟基酸中间体的分离方法，所述方法包括浓缩、加入乙醚、低温酸化。＊＊＊式（３）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶红平，孙盟，
申请(专利权)人：淮北市辉克药业有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]