一组中药芫花二萜原酸酯类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一组中药芫花二萜原酸酯类化合物，本发明专利技术的化合物，包括以下类似结构的化合物，具有以下所示结构。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从芫花中分离有效成分，特别是涉及从芫花中分离新的二萜原酸酯类化合物。
技术介绍
芫花(D即hne genkwa Sieb. et Zucc.)为瑞香科瑞香属植物，传统上是以干燥花 蕾入药。芫花广泛分布于我国长江流域各省和黄河流域的部分地区。该药为传统的峻下逐 水药，有毒，味苦、辛，性温，归肺、脾、肾经。功能泻水逐饮、祛痰止咳、解毒杀虫，用于水肿胀 满、胸腹积水、痰饮积聚、气逆喘咳、二便不利，外治疥癣秃疮、冻疮等症。由于芫花是有毒中 药，因此临床应用一般需经炮制后入药。历代多用炒、酒炒和醋制等方法炮制，以削减其毒 性，缓和泻下作用和腹痛的症状，但从宋代开始，在全国各地炮制规范中，醋制已完全取代 了其他炮制方法。 对芫花的化学成分研究多从生芫花中分离得到了少数二萜原酸酯类化合物，并发 现其毒性较大。我们通过对醋制芫花进行系统、现代、科学的分离技术，得到了 11中二萜原 酸酯类化合物，其中8种为未见文献报道的新化合物，其毒性低、活性强，说明其为醋制芫 花的主要有效成分，有望用于抗肿瘤、改善胸腹积水、利尿、治疗便秘、疥癣秃疮、冻疮、气逆 喘咳的药物。以上成分，利用HPLC-MS分析证明，在生芫花中也不同含量的含有，也是生芫 花的有效成分。
技术实现思路
本专利技术的目的公开芫花的新的化学成分，新的活性单体化合物，本专利技术的新化合 物，包括以下类似结构的8种化合物。 芫花酯A，具有结构式1所示结构。 结构式1 芫花酯B，具有结构式2所示结构。 <formula>formula see original document page 6</formula>结构式2芫花酯C，具有结构式3所示结构。结构式3芫花酯D，具有结构式4所示结构。结构式4芫花酯E，具有结构式5所示结构' 结构式5芫花酯F，具有结构式6所示结构' 结构式6 芫花酯G，具有结构式7所示结构。 结构式7 芫花酯H，具有结构式8所示结构。 o々7<formula>formula see original document page 8</formula> 结构式8 本专利技术的新化合物制备方法经过以下步骤 芫花用水或有机溶剂提取，提取液减压浓縮，制成水溶液混悬液，分别用石油醚、 氯仿、乙酸乙酯进行萃取，其中的氯仿萃取物，即为总二萜原酸酯类化合物粗提取物，继用 反复硅胶柱色谱、聚酰胺、S印hadex LH-20或HPLC等手段可以分离得到以上8种化合物， 其中所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮， 在使用硅胶柱色谱时，以低极性溶剂先洗脱去杂质，再用高极性溶剂洗脱得到总 二萜原酸酯类化合物。其中，低极性溶剂可为氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同比例石油 醚-乙酸乙酯、不同比例氯仿-甲醇等；高极性溶剂可为氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同 比例石油醚_乙酸乙酯、不同比例氯仿_甲醇。 本专利技术使用我们多种分离手段包括硅胶柱色谱、大孔吸附树脂、聚酰胺、葡聚糖凝 胶LH-20柱色谱和制备型高效液相色谱法等，从中药芫花中分离得到37个化合物，11个二 萜原酸酯类化合物，其中8个为本专利技术的新的化合物。 本专利技术的新的化合物，经过初步生物活性研究，发现本专利技术的二萜原酸酯类化合 物具有抗肿瘤、改善胸腹积水、利尿、治疗便秘、疥癣秃疮、冻疮、气逆喘咳等作用，是中药芫 花发挥药理作用的物质基础。利用HPLC-MS分析证明，在生芫花中也存在不同含量的以上 成分。 本专利技术还包括本专利技术的化合物的分析方法如HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器。检测方法如下 对照品溶液的配置取二萜原酸酯类化合物化学对照品精密称取适量，用甲醇配制成适量的对照品溶液。 样品溶液的配置精密称取芫花样品(生芫花、醋制芫花)各适量，用100ml氯仿 (或甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液)提取， 回收提取液，甲醇(或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓 度的水溶液)溶解，经装填0DS的SPE小色谱柱预处理，95X乙腈(或甲醇、乙酸乙酯、丙酮、 氯仿、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液)洗涤，合并洗脱液，甲醇溶解，定 容，过滤，即得。 测试方法进行HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检 测、蒸发光散射检测器等为检测器。以样品中各化合物的色谱峰面积，与标准对照样品相应 色谱峰面积，按照标准曲线法(或外标1点法、外标2点法等)，进行定量分析，计算，即得。 本专利技术还包括含有本专利技术的二萜原酸酯类化合物的药物组合物。 所述组合物可以是本专利技术化合物和药物可接受的载体混合制备成的药物制剂。 这些制剂包括通用的药物剂型如片剂，胶囊，颗粒，口服液，注射剂等。 本专利技术的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如:1-20袋或粒或片，每剂lmg-1000mg。 本专利技术的化合物发现其具有抗肿瘤、抑制血栓烷A2/前列腺素过氧化物(TXA2/ PGH2)受体、利尿、促进肠道蠕动、增加肠道水分加速排便、泻下等的作用。提示其可用于抗 肿瘤和治疗各种胸腹水等药物和食品的制备。 其抗肿瘤作用的数据如下表，说明芫花中抗肿瘤有效成分为本专利技术化合物的原酸酯类成分，其中本专利技术化合物比已知化合物芫花酯乙活性更强<table>table see original document page 9</column></row><table> 其促进小鼠肠道蠕动的数据如下表，说明芫花中发挥泻下作用的有效成分为本专利技术化合物的原酸酯类成分，其中本专利技术化合物比已知化合物芫花酯乙活性更强 <table>table see original document page 9</column></row><table>47. 153. 968. 5712. 989. 5芫花素> 1000芫花酯乙178. 2 其利尿(小鼠)的数据如下表，说明芫花中发挥利尿作用的有效成分为本专利技术化合物的原酸酯类成分，其中本专利技术化合物比已知化合物芫花酯乙活性更强 化合物有效剂量(咖ol/Kg体重)15. 6223. 0310. 447. 153. 968. 5712. 989. 5芫花素> 1000芫花酯乙178. 2 本专利技术的化合物，和已知的类似结构的化合物相比，副作用更少，活性更强，稳定性更高。附图说明 图1 :制备流程1药材提取分离10 图2 :制备流程2乙酸乙酯萃取物中各组分的分离 图3 :制备流程3氯仿萃取物中各组分的分离 图4 :化合物1的CD和紫外曲线 图5 :化合物1中a ， p -不饱和环酮结构的cotton效应 图6 :化合物2中a ， p -不饱和环酮结构的cotton效应 图7 :化合物3的CD和紫外曲线 图8 :化合物3中a ， p -不饱和环酮结构的cotton效应 图9 :化合物4的CD和紫外曲线 图10 :化合物4中a ， p -不饱和环酮结构的cotton效应 图11 :化合物5中a ， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类从中药芫花中分离得到的二萜原酸酯类化合物，包括芫花酯Ａ－Ｈ，其中芫花酯Ａ具有结构式１所示结构。　　＊＊＊　　结构式１。

【技术特征摘要】
一类从中药芫花中分离得到的二萜原酸酯类化合物，包括芫花酯A-H，其中芫花酯A具有结构式1所示结构。结构式1F2009101764488C00011.tif2. —种二萜原酸酯类化合物芫花酯B，具有结构式2所示结构。<formula>formula see original document page 0</formula>3.—种二萜原酸酯类化合物芫花酯C,具有结构式3所示结构。<formula>formula see original document page 0</formula>4.一种二萜原酸酯类化合物芫花酯D，具有结构式4所示结构。<formula>formula see original document page 3</formula>结构式45.一种二萜原酸酯类化合物芫花酯E，具有结构式5所示结构。结构式5<formula>formula see original document page 3</formula>6.一种二萜原酸酯类化合物芫花酯F，具有结构式6所示结构。<formula>formula see original document page 3</formula>结构式67.一种二萜原酸酯类化合物芫花酯G，具有结构式7所示结构。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金辉，曾毅梅，李国玉，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]