至少部分无定形态的敏感活性物质的粉状组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种粉状制剂，其为敏感活性物质和赋形剂的冻干混合物，包括：以重量（ｗｔ）计０．１～５０％的敏感活性物质、以重量计５０～９９．９９％的赋形剂，其中，至少以重量计０．１％的所述混合物是无定形态的，所述制剂具有充分降低的吸湿性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】至少部分无定形态的敏感活性物质的粉状组合物本专利技术提供了一种稳定的敏感活性物质的制剂，其具有降低的吸湿性，以及一种用于制备这样的制剂的方法，尤其是通过冷冻干燥。冷冻干燥(冻干)和干燥技术作为用于稳定敏感活性物质的方法是熟知的。敏感活性物质通常被理解为不稳定的活性物质，并且包括敏感性有机和/或无机分子、生物高分子(例如多肽、蛋白质、酶、荷尔蒙、维生素、抗生物、多糖、脂)、杀死(灭活)的或活的完整活细胞(whole live cell)，包括病毒(包括噬菌体)、细菌、真菌和/或真核生物。这样的活性物质可用作菌苗(疫苗)、起始有机体，用于酿造、烘焙、堆制肥料、和/或青贮饲料生产、以及溶剂、抗生素和/或生物产品(bioproduct)等的工业生产。提供的用于冷冻干燥或干燥的药物产品、活细胞或其生物产品应被调制，以确保干燥后的产品具有一个或多个以下特性：有活性；贮存稳定；作为栓或块(饼)的粘着性；干燥至规定的含水量；从药物和/或商业可接受性角度可以提供用于美容；以及可溶解(优选易溶解的)。-->另外，当要将干燥过的产品散布或以粉末形式使用时，可能引入合适的颗粒大小是重要的，其或者药学上有效或者防止粉末不会聚结和堵塞气溶胶喷雾装置、喷射器或吸入器。如果需要，干燥的粉末应能够经受进一步的处理，如解聚、混合、研磨、调剂和/或包装等。为了改进这些特性，在制剂中可以引入添加剂和/或赋形剂，与活性成分相结合。从物理上单个组分可以为：完全结晶的；完全无定形的；起初结晶的但是被干燥或冷冻干燥工序转化成无定形形式；已认识到，当干燥特定敏感活性物质(例如无机或有机分子或生物产品，包括多肽、蛋白质、酶、杀死的整体或活的细胞)时，保持无定形态可能是必要前提。这是因为这样的不稳定活性物质可能需要赋形剂在分子水平的专门保护，以保持稳定。然而，在干燥之后，如果将粉末暴露在空气中，则保持无定形态通常导致湿气和空气被吸入干燥的产品中。这将使产品降解和/或使得给药很困难。为了防止湿气和空气的进入，有必要在将产品从冻干机或干燥器取出或转移到惰性、无湿气气氛中之前，在冻干机或干燥器内将产品密封在容器中，并确保所有其他处理在这样的环境中进行。这样的安排对产品的制备过程增加了费用。一般说来，通常用于吸入器、喷射器、瓶、小袋、片剂或口服剂量的容器会允许较小程度的潮湿空气进入。对于敏感活性物质来-->说，这种进入可能足以危害到产品活性或贮存稳定性。产品为干粉形式时，产品也有可能会充分聚结而阻塞喷射器或吸入器，从而负面影响其效能。湿气或空气吸收具体的负面影响包括：●由湿气吸收到粉末中所导致的粒径变化，其中，该粉末是用来从喷射器或吸入器被散布为分散颗粒，用于鼻或肺的施用，或者，如果打算用振动机(shaker)或喷射器散布粉末以用于口、耳、局部(即用于伤口、内脏器官或皮肤)、眼或肛门的施用，而在粒径和物理性质上的变化，以至于危害到喷射器或涂药器的效能。●粉末暴露或含水量的增大高于最佳值也可能会降低贮存稳定性(shelf stability)，其通过促进产品的化学降解导致降低贮存稳定性。●以及通过上述的湿气吸收而改变粉末的尺寸分布和物理性质，空气中的反应性气体如氧气和二氧化碳进入粉末产品可能会影响该药物或产品的活性、效能或贮存稳定性，其中所述药物或产品是用来作为粉剂给药、配制成复合或发酵剂培养物(starter culture)，或者将被重组用于注射或给药的干燥产品。已经找到了对这些问题的解决方案。根据本专利技术，提供了一种粉状制剂，其为敏感活性物质和赋形剂的冻干混合物，包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至50％的敏感活性物质；-->以重量计从50％至99.99％，优选至99.9％，更优选至99.5％的赋形剂；其中，至少以重量计0.1％的混合物为无定形态。已经令人惊奇地发现，通过将制剂的敏感活性物质和赋形剂组合成稳定的结晶/无定形基质，制剂具有显著降低的吸湿性。通过在75％相对湿度的环境中，在8小时后制剂重量增加的百分数测得的根据本专利技术的制剂的吸湿性优选以重量计低于5％，更优选以重量计低于3％，最优选以重量计低于2％。这样，本专利技术省却了以下需要，即，在将干燥的产品从冻干机或干燥器中取出用以研磨和最后包装之后，在粉状制剂暴露于空气时，对干燥产品加以保护的需要，或者制剂在其主容器(例如，气溶胶喷射器或喷射器)中的贮存或散布期间防止潮湿空气进入到产品中的需要。根据本专利技术，进一步提供了包括根据本专利技术的制剂的剂型。该剂型可以可选地为包括该制剂的包装物(如胶囊(尤其是明胶胶囊)、口服单剂包装物、瓶或小袋)或已由该制剂形成的制品(如片剂)。根据本专利技术，还提供了根据本专利技术的药物制剂，用于通过鼻内给药用在人或动物身体的治疗处理中。根据本专利技术，进一步提供了根据本专利技术的制剂在制备用于通过鼻内给药治疗人或动物身体的药物中的应用。在本专利技术的制剂中，适宜地以重量计从0.1％，优选从0.5％，更优选从1％至50％的混合物呈无定形态。例如，本专利技术的一种制剂可包含：-->以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至50％的无定形态敏感活性物质；以重量计从50％至99.99％，优选至99.9％，更优选至99.5％的晶态赋形剂；以重量计0-5％的无定形态赋形剂。例如，本专利技术的另一种制剂可能包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至50％的晶态敏感活性物质；以重量计从50％至99.89％，优选至99.8％，更优选至99.4％的晶态赋形剂；以重量计0.1-5％的无定形态赋形剂。更具体地，本专利技术的制剂可以包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至25％的无定形态或晶态敏感活性物质；以重量计从75％至99.49％，优选至99.4％，更优选至99％的晶态赋形剂；以重量计0.5-5％的无定形态赋形剂。如果需要，可包含少量(从0.1％至10％w/w，优选从0.1％至1％w/w)的敏感活性物质的添加剂/稳定剂(如抗氧化剂、自由基清除剂和/或梅拉德反应抑制剂(Maillard reaction suppresser)。抗氧化剂、自由基清除剂和/或梅拉德反应抑制剂对防止由于干燥过程引起的氧化、自由基引发或梅拉德反应所导致的贮存稳定性的损失很有用。-->在本专利技术种所使用的赋形剂和敏感活性物质的冻干混合物通常在组成上与赋形剂和敏感活性物质的水溶液相同。因此，根据本专利技术的制剂的平均颗粒将包含与其在初始溶液中的百分数相同的百分量的敏感活性物质和赋形剂。根据本专利技术，可将打算用于冷冻干燥(冻干)的敏感活性物质和赋形剂的结晶/无定形特性分为三组：1.其为结晶状并在整个冻干(以提供干燥、结晶的基质)过程中保持这种形式的活性物质和赋形剂。可将赋形剂限定为结晶状并且可选自易溶盐(如氯化钠、氯化钾)、一些氨基酸(如甘氨酸)、一些糖醇(如甘露醇和山梨醇)、以及其他有机分子。2.其为结晶状但可通过冷冻诱导成非结晶或无定形态的活性物质和赋形剂，并且一旦处于这种状态，就在整个随后的干燥、最后的成品精加工、贮存和配送中保持非无定形态。实例包括一些氨基酸(如谷氨酰胺或丝氨酸)、单糖(如葡萄糖)、二糖(如蔗糖、海藻糖、乳糖)、三糖(如棉子糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粉状制剂，其为敏感活性物质和赋形剂的冻干混合物，包含：　　　　以重量计从０．０１％，优选从０．１％，更优选从０．５％至５０％的敏感活性物质，　　　　以重量计５０％至９９．９９％，优选至９９．９％，更优选至９９．５％的赋形剂，　　　　其中，至少以重量计０．１％的混合物为无定形态。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-3-1 0404586.01.一种粉状制剂，其为敏感活性物质和赋形剂的冻干混合物，包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至50％的敏感活性物质，以重量计50％至99.99％，优选至99.9％，更优选至99.5％的赋形剂，其中，至少以重量计0.1％的混合物为无定形态。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，以重量计从0.1％，优选从0.5％，更优选从1％至50％的冻干混合物为无定形态。3.根据权利要求1所述的制剂，包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至50％的无定形态敏感活性物质，以重量计50％至99.99％，优选至99.9％，更优选至99.5％的结晶态赋形剂，以重量计0-5％的无定形态赋形剂。4.根据权利要求1所述的制剂，包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至50％的结晶态敏感活性物质，以重量计50％至99.89％，优选至99.8％，更优选至99.4％的结晶态赋形剂，以重量计0.1-5％的无定形态赋形剂。-->5.根据权利要求1所述的制剂，包含：以重量计从0.01％，优选从0.1％，更优选从0.5％至25％的无定形或结晶态敏感活性物质，以重量计75％至99.49％，优选至99.4％，更优选至99％的结晶态赋形剂，以重量计0.5-5％的无定形态赋形剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中，使用糖类以提供无定形态赋形剂。7.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中，使用糖醇以提供结晶态赋形剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其另外包含以重量计从0.1％至10％(优选以重量计从1％至10％)的添加剂/稳定剂。9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述添加剂/稳定剂为抗氧化剂、自由基清除剂和/或梅拉德反应抑制剂。10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述敏感活性物质为不稳定有机和/或无机分子、生物高分子、多肽、蛋白质、酶、荷尔蒙、维生素、抗生素、多糖、脂、杀死的(灭活)或活的完整活细胞。11.根据权利要求10所述的制剂，其中，所述敏感活性物质为病毒(包括噬菌体)、细菌、真菌和/或真核生物。12.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，大致如同前文所述的。-->13.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，用于人或动物...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉尔德亚当斯，彼得艾伦兰伯特，
申请(专利权)人：大不列颠药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]