替加环素组合物及制备方法技术

本发明专利技术涉及固体状态和液态状态下稳定性提高的新的替加环素组合物和制备这些组合物的方法。这些组合物包含替加环素、适当的碳水化合物以及酸或缓冲剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2005年3月14日提交的待审的临时申请序列号 60/661030的优先权，该临时专利申请的全部内容在此引入作为参 考。本专利技术涉及改进的替加环素(tigecycline)组合物及制备这些组 合物的方法。本专利技术的组合物在固体状态和液体状态下的稳定性 都得到提高。本专利技术的组合物包含替加环素、适当的碳水化合物 以及酸或緩冲剂。如下面所说明，适当的碳水化合物及酸或緩冲 剂的组合物可以减少替加环素的降解。本专利技术提供稳定的替加环 素组合物和制备这些对于氧化降解和抗差向异构化稳定的组合物 的方法，从而其优于现有技术。因此，这些组合物与不是根据本 专利技术的方法制备的替加环素组合物相比，在溶解、冻干、重构和/ 或稀释时更加稳定。替加环素是一种众所周知的四环素类抗生素，并且为米诺环 素的类似物。该物质可用于对抗耐药菌，并已发现它在其它抗生 素治疗失败时仍然有效。例如，它对以下微生物有活性，包括甲 氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(5^flp/u;/ococci/s a"^MS)、青霉素耐 药的肺炎链球菌CS汁e/^ococcMS 、万古霉素耐药的肠球菌(D.J. Beidenbach等人，诊断微生物学和感染性疾病(Diagnostic Microbiology and Infectious Disease) 40: 173-177 (2001); H.W. Boucher等人，抗孩t生物剂和化学治疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy) 44: 2225-2229 (2000); P.A. Bradford临床微生物时事快报(Clin. Microbiol. Newslett.) 26: 163-168 (2004); D. Milatovic等人，抗微生物剂和化学治疗 47: 400-404 (2003); R. Patel等人，诊断微生物学和感染性疾病 38: 177-179 (2000); P.J. Petersen等人，抗微生物剂和化学治疗 46: 2595-2601 (2002); P.J. Petersen等人，抗微生物剂和化学治疗 43: 738-744 (1999))，以及带有两种四环素主要耐药机制(排出和核 糖体保护)之一的微生物(C. Betriu等人，抗微生物剂和化学治疗 48: 323-325 (2004); T. Hirata等人，抗微生物剂和化学治疗48: 2179-2184 (2004);和P丄Petersen等人，抗微生物剂和化学治疗 43: 738-744 (1999))。因为其在口服给药时生物利用度通常较差，所以替加环素以前为静脉给药。静脉给药的溶液主要在使用(例如对患者给药)前由 冻干粉立即制备，因为替加环素在溶液中主要通过氧化而降解。 最好有而且需要有不用立即使用，并能够在溶液中保持稳定高达 24小时的替加环素静脉制剂。替加环素目前作为冻干粉生产。由于替加环素有降解倾向， 所以这些冻干粉在低氧和低温条件下生产，以使降解减到最少。 因为其需要特殊装置和操作，所以该方法是昂贵的。制备这些粉末组合物的经典方法包括将替加环素溶解到水中 (混合)和将溶液冻干(冷冻干燥)以形成无定形替加环素固体块状 物。然后在氮气环境下将这些块状物装入带塞玻璃管形瓶中，并 运送到如医院药房的终端用户。在对病人给药前，这些块状物被 重构(通常用0.9。/。盐水)到如约10mg/mL的浓度。在该浓度下，替 加环素在溶液中快速降解，因此必须立即使用。这样，立即用盐 水或其它药学上可接受稀释剂将这些重构溶液稀释(也可认为是 混合)到患者给药用静脉袋中，并稀释至约lmg/mL。在此稀释状态下，替加环素易于静脉给药至患者。然而，在 lmg/mL浓度下，替加环素应当在稀释后的6小时内使用。因为静 脉输液可能花费几小时时间，医护人员必须动作迅速，以使从混 合开始到已经将替加环素制剂给予患者的时间不超过6小时。应当 更优选给医护人员提供由更长的混合和重构时间带来的灵活性和益处，从而例如医院药师可以在需要对患者给药的前一天将溶液 制备好。替加环素混合时间如此短，并且重构时间基本上为零，是由 于在溶液中替加环素的氧化比较快。在当前的生产、贮存和给药 条件下，最主要的降解形式是氧化。在以前的制剂中为最主要降 解形式的氧化的原因与替加环素的化学结构有关。替加环素含有 酚基团，酚特别易于氧化在有机化学领域中是众所周知的。当冻干前将替加环素溶于水中时，pH为弱碱性(约7.8)。这高于替加环 素上的酚基团的pKa。因此，在水和盐水溶液中，酚基团脱去质子 并更加易于与氧反应，这是替加环素在混合和冻干要在氮气环境 下进行的原因。因此，在重构和稀释过程中，医护人员必须注意 避免不必要的与氧的接触。如果替加环素溶液的pH低于替加环素上酚基团的pKa，则氧 化会发生，但是其降到较低程度。实际上，已经观察到当pH较低 时替加环素的氧化降解确实减少。然而，在低pH值时，另一降解 过程发生，即差向异构化。在较低pH值时，差向异构化作为最主 要的降解途径出现。替加环素与其差向异构体在结构上仅有一点不同。在替加环素中，4位碳上的N-二甲基基团与相邻的氢是顺式 的，如上面式I所示，而在其差向异构体(式II)中，它们相互为反 式，如式II中所示的方式。尽管替加环素差向异构体被认为是无毒 性的，但是它缺乏替加环素的抗菌效用，因此，它是不合需要的 降解产物。在冻干状态，替加环素遵循与,溶液中相同的降解途径，但是 降解速度相对较慢。如此，当替加环素在pH约为7.8的水中冻干时， 得到的冻干块状物发生氧化降解，虽然，其速度慢于溶液中的。 类似的，当替加环素在酸性溶液冻千时，主要的降解途径为差向 异构化，并且其差向异构化速度也慢于溶液中的。差向异构化是四环素公知的普遍降解途径，尽管降解速度可 以根据不同四环素而变化。比较而言，替加环素的差向异构化速 度特别快。四环素相关文献报道了几种科学家用以尝试并使四环 素差向异构体生成减到最少的方法。在一些方法中，四环素的钙、 镁、锌或铝金属盐的生成限制了在碱性pH的无水溶液中发生的差 向异构体生成(Gordon， P.N.， Stephens Jr， C.R., Noseworthy， M.M" Teare， F.W., U.K.专利901107)。在其它方法中(Tobkes， U.S. 专利4038315)，在酸性pH下生成金属复合物，接着稳定的固体形 式药物得以制备。用于减少差向异构化的其它方法包括在整个过程中保持pH约 大于6.0;避免与如甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐或硼酸盐的弱酸共轭 物接触；并且避免与包括水性溶液的湿气接触。对于保护免受湿 气影响，Noseworthy和Spiegel(U.S.专利3026248)及Nash和 Haeger(U.S.专利3219529)已提出四环素类似物的非水溶媒制剂， 以提高药物的稳定性。然而，这些专利技术中包含的大多数溶媒与肠 胃外使用相比更适用于局部使用。四环素差向异构化为温度依赖 性的也是公知的，因此在低温下生产和贮存四环素也可以降4氐差 向异构体的生成速度(Yuen， P.H.， Sokoloski， T.D.，药物科学杂志(J. P本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，该组合物包含替加环素、至少一种适当的碳水化合物以及酸或缓冲剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MB法沃兹，朱天民，SM夏，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[]