化学限定的稳定剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有氨基酸和糖的稳定剂组合物，其中所有化合物是化学限定的；涉及含有这样的稳定剂组合物和生物分子和／或微生物的疫苗组合物；涉及制备药物组合物的方法，包括将该稳定剂组合物与生物分子和／或微生物混合；涉及这样的稳定剂组合物以及用其制备的疫苗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学限定的稳定剂组合物 本专利技术涉及含有氨基酸和糖的稳定剂组合物，其中所有化合物是化学限定的；涉及含有该稳定剂组合物和生物分子和/或^t生物的疫苗 组合物；涉及制备药物组合物的方法，包括将该稳定剂组合物与生物 分子和/或微生物混合；涉及该稳定剂组合物以及用其制备的疫苗的用 途。在涉及生产微生物和生物分子作为产品的生物制药工业中，这些 产品的稳定性是主要问题。通常，这些产品需要配制、储存和运输。 随着时间不可避免地受到来自温度改变的影响和其他物理或化学影 响，所产生的物质失去它们最初的有效量或所需的定性特征。因此， 使用了防止质量和/或有效量流失的条件和添加剂。常用的稳定条件是低温储存，高于或低于零。C,和降低含水量； 特别有用的是冷冻干燥。在冷冻干燥中，首先将含有生物或药物活性分子、 >隞生物、细胞 或组织的样品冷冻，然后在真空下干燥。然后将冷冻干燥的样品储存 在例如4'C，通常能保持稳定数年。参见，综述M. Pikal， 1990 (BioPharm， vol. 3, no.8, p. 18-27和no.9， p. 26-30 ) ; L. Gatlin， 等，1994 ( Bioprocess Techn. ， vol.18, p. 317-367 ); J. Carpenter 等，1997 (Pharm. Research, vol.14, p.969-975 ); F.Bedu-Addo， 2004 ( Pharm. Techn. , 2月1日，p.10-18 )。理想地，冷冻干燥产品在特定的时间段内具有质量和含量几乎未 改变的冻干成分，并具有吸引人的和雅致外观的冻干体或饼状物，可 以抵抗运输的物理影响，且在稀释剂中重配时快速溶解。为了获得冻干样品所有的这些要求，并且为了使得样品在自身冻 干过程(冷冻、干燥、加热、冷却)、冻干状态延长的储存和重配中 产生的各种不利条件下"存活"，通常在冻干之前将待冻干的样品与稳定组合物混合。稳定剂组合物的化合物通常称为填充剂、cake-former、冻千係: 护剂(lyoprotectant)、张力调节剂、表面活性剂、低温(基因)保 护剂、冷冻保护剂、千燥剂、冷冻干燥剂等，其中一种具体的化合物 可以具有几种功能。术语"相容性溶质"还用来表示稳定低水分环境条件下的分子和 生物体的化合物(M. S. da Costa等，1998, Adv. Bioch. Eng and Techn.， vol. 61, p. 117-153)。稳定组合物，不管是用于冻干或用于其他稳定用途，是蛋白质、 碳水化合物、脂质和盐的复杂混合物；对于待稳定的每种分子或微生 物，或对于特定目的，可以调节其组成。尽管很少知道稳定剂是怎样确切地起作用的，通常的认识是高分 子量的大化合物通常提供良好的稳定效果。因此，以前稳定剂中所用 的主要成分是这样的大化合物。为了保持原料成本下降，它们取自易 获得的动物来源产品，例如奶粉、胰蛋白脉、明胶、血清白蛋白、 胶原、酪蛋白水解产物、硫酸软骨素等。不幸地，这样动物来源的化合物的使用潜在地引入了被其他无菌 或受控产品的外源物质的污染风险。从发现物种内动物传染病性疾病 和新发现的朊病毒相关疾病开始，这已经成为了主要的关注问题。结 果，调控权力机构要求(稳定的)生物制品在投放市场之前就外源物 质的不存在进行广泛的安全测试。这导致放弃使用这样的动物成分，最初只在生产生物分子或^L生物所用的培养基中。例如，B. Makoschey等，(2002， Cytotechnologyvol.39, p. 139-145 ),描述了用于稳定已经无血清生产的病毒的冷冻干燥稳定剂；稳定剂包括糖、氨基酸、明胶和来自动物来源的蛋白质 水解产物的肽。之后，在生产后使用的稳定剂也改变了组成；结果，所产生的稳 定剂组合物是无血清(无动物血清)；无蛋白质(无动物蛋白质， 但可以含有其他动物衍生成分)或甚至无动物化合物(ACF)(不含有任何源自动物的成分)。然而，在稳定剂组合物中，仍然需要高分子量的大分子的稳定效果。因此，例如从植物或微生物来源获得用于ACF稳定剂的大化合物， 如yeastolate、大豆蛋白胨、重组明胶、(羟乙基)淀粉、海藻酸 盐等。或者，使用天然或合成来源的大聚合化合物，如多糖、聚乙烯 吡咯烷酮、ficol、聚赖氨酸、聚乙二醇、(羧基)-甲基纤维素、葡 聚糖、聚山梨酸酯(例如，吐温@80)等。例如，1\ Osterberg等(1997， Pharm. Res. ， vol. 14， p. 892-898 ),将吐温⑧80替代血清白蛋白作 为用于因子VIII蛋白质的稳定化合物。然而，即使使用这些ACF稳定剂化合物还存在几个问题。例如， 这些稳定剂化合物中的几种对热灭菌不耐受，并且由于稳定剂化合物 的无菌通常是一个绝对要求，实现此目的的唯一其他途径是通过更长 时间的过滤灭菌处理。此外，在将稳定的产品给予目标人类或动物的情况中， 一些ACF 稳定剂化合物不能使用，因为它们是毒性的，或可能引起过敏反应。然而，在所有这些情况中，最主要的问题是稳定剂组成，甚至是 ACF时，仍然具有常见的缺陷，即它们含有或包括未知的、异源的和 不确定的成分。例如，完全不清楚天然植物产品的水解产物的组成。 相似地，对于提及的聚合物结构，也只是概括地知道它们的化学结构； 所用的化合物仅仅限定于它们具有平均分子量或平均侧链长度。因此， 这些分子实际上包括一个家族的化学结构，含有各种分子。因此，这样的化合物仍然是性质不确定的，并具有批次之间的变 异。这需要小心选择起始化合物，用于稳定剂组合物合适批次的生产。 然后，具有所需质量的该批次化合物具有有限的可利用率。在稳定组合物中使用这样不确定的化合物导致通过这些组合物稳 定的产品的组成、质量和产量未知的和无法控制的变化。这样无法控制的产品质量在试图生产一致、安全、高质量产品的 工业是中高度不理想的，并只能通过选择原料，检验引入的货物、产品投放和终产品质量控制的高成本和费时方法来克服。本专利技术的目的是提供可替换的和改进的没有现有技术这些缺陷的 稳定剂组合物。令人惊讶地，发现了含有至少 一种氨基酸和至少 一种糖的稳定剂 组合物，其中所有化合物是化学限定的，可以提供生物分子和微生物 的质量和数量的有效稳定，而不需要高分子量的、大的或不确定的化 合物。这提供了许多优于现有技术的优势。本专利技术的稳定组合物是无血清的、无蛋白质的和无动物化合物的， 因此没有将任何外源物质引入待稳定的受控产品中。此外，稳定组合 物避免了引入不确定的、异源或未知化合物的需要，这使得产品稳定， 形成可预测的和可控制的终产品。这两方面都减少了控制终产品质量 和外源物质的需要。稳定组合物只包括确切知道的化合物，没有批次之间的变异，或 具有所需有利特征的批次的有限利用率。这降低了进料控制和原料选择的要求。此外，根据本专利技术的稳定组合物对于目标人类或动物是无 毒的，并且是可热灭菌的。稳定组合物提供了生物分子和微生物对抗物理和化学影响的良好 稳定，特别是稳定了该样品对抗时间和温度改变而经历的负面影响的 质量和有效量。当用于冷冻干燥中时，稳定组合物稳定了生物分子和微生物来对 抗冷冻、干燥、加热、冷却本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有至少一种氨基酸、至少一种糖和至少一种多胺的稳定剂组合物，其中所有成分是化学限定的，其特征在于多胺是选自乙二胺、尸胺、腐胺、亚精胺和精胺中的至少一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P戈尔德范，A劳尔曼斯，M玛森，
申请(专利权)人：英特威国际有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]