HIV进入抑制剂的聚合物基组合物和结合物制造技术

本文提供了ＨＩＶ进入抑制剂的水溶性聚合物结合物和聚合物基组合物。本发明专利技术还提供了所述结合物和组合物的合成和给药方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总地涉及HIV进入抑制剂(E1)的缓释给药。更具体地，本 专利技术涉及HIV进入抑制剂的水溶性聚合物结合物(conjugate)和聚合物 基组合物。另外，本专利技术包括合成这种结合物和组合物的方法，以及 通过给药本文中所述组合物抑制HIV感染的方法。
技术介绍
在1981年在美国首次报告的AIDS(获得性免疫缺乏综合症)是世 界性的流行病。AIDS由人类免疫缺陷性病毒(HIV)引起，HIV通过杀 死或破坏身体免疫系统的细胞而进行性地破坏身体对抗感染和某些类 型的癌症的能力。据估计，在美国目前有接近一百万人感染HIV。当AIDS首次在美国被发现时，没有对抗HIV的药物；然而，在 过去的ll年中，已经开发了药物用于对抗HIV感染及其相关的感染和 癌症。这些药物可以根据它们的作用方式分为不同类别。有三类抗HIV 药物，尽管在病毒生命周期的不同时期起作用，但在病毒已感染T细 胞之后中断病毒复制。这些抗HIV药物类别包括核苷类逆转录酶抑制 剂(NRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。 这些不同类别的药物包括AZT、扎西他滨(双去氧胞苷)、双去氧肌苷 (dideoxyinosine)、司他夫定(stavudine)和拉米夫定(核苷类逆转录酶抑制 齐U); delvaridine、奈维拉平(nevirapine)、和依非韦伦(efravirenz)(非核苷 类逆转录酶抑制剂)；和利托那韦(ritonavir)、 saquinivir、和茚地那韦(iiidinavir)(蛋白酶抑制剂)。然而，还有另一类抗逆转录病毒药，艮卩， 进入抑制剂，其以与前述常规类别的抗HIV药物不同的方式起作用。 与对抗T细胞感染后的HIV不同，进入抑制剂实际上首先防止HIV感 染T细胞。更具体地，进入抑制剂通过使其本身依附于T细胞表面上 的蛋白质或HIV表面上的蛋白质而起作用。为了使HIV结合于T细胞， HIV外被上的蛋白质必须结合于T细胞表面上的蛋白质。进入抑制剂 防止这种结合的发生。一些进入抑制剂靶向HIV表面上的gpl20或gp41 蛋白质，而其它进入抑制剂靶向T细胞表面上的CD4蛋白质或CCR5 或CXCR4受体。进入抑制剂包括T-20 (也称为恩夫韦地(enfuvirtide))、 PRO-542、 SCH-C、 SCH-D、和T國1249。至今，只有一种进入抑制剂 T-20得到FDA的批准。T-20抑制HIV-1与CD4+细胞的融合。进入抑制剂(包括融合抑制剂)是有前途的新型抗HIV药物。进入 抑制剂如T-20对于在单独或联合治疗中使用常规抗HIV药物如，PI、 NRTI和NNRTI没有响应的HIV阳性个体特别有吸引力。T-20为36 个氨基酸的合成肽，其具有乙酰化N-末端和改性为羧酰胺的C-末端。 T-20(FUZEONtm)在2003年3月收到FDA的上市批准。令人遗憾的是， 尽管期望很高，该药物的销售受到其不合理的价格的阻碍，并且更重 要的是，其难以给药。T-20皮下注射，每天两次。这种对患者的频繁 给药非常不受患者的欢迎一由于高频率的剂量给药、给药方式、和与制备和给药该药物相关的全面疲惫感，其中许多患者最终没能维持必 要的剂量给药方案。实际上，98%的FUZEON^患者报告了疼痛的或麻 烦的局部注射部位反应(ISR)的至少一种情况。ISR症状包括疼痛/不适、 硬化、红斑、和小结/囊肿。报告的过敏性反应包括皮疹、发烧、恶心 和呕吐、寒战、强直、和低血压。越来越显而易见，药物如T-20不是 可为患者所容易接受的药物。与ISR有关的疼痛被认为是轻微的到中 度的，并且各种ISR的平均持续时间为约7天。此外，如果没有连贯 地接受全部的剂量，T-20可相当迅速地形成抗药性。(GMHC Treatment Issues, Vol. 17， No. 1/2, Jan/Feb 2003)。因此，本领域中需要改善的抗 HIV药物，并且特别是，需要改善的进入抑制剂，其在血流中有更长 久的循环半衰期、同时维持可测量的，并且更优选是显著的活性程度， 从而可以较低频率对患者剂量给药并从而减少局部注射部位反应的发 生。本专利技术满足这些需要。
技术实现思路
因此，在一个方面，本专利技术提供抗逆转录病毒HIV药物的缓释给 药组合物，抗逆转录病毒HIV药物具体地为肽酰基进入抑制剂如T-20 和T-1249。本专利技术的结合物和组合物具有缓释释放性质，如，比它们 的未改进的EI对应物相比具有更长久的血流半衰期，从而解决了与未 改进的EI如T-20有关的一些给药相关性问题。本文中所述的结合物和组合物有利地降低免疫原性。同样重要的 是，本专利技术的结合物和组合物与不含水溶性聚合物的常规EI组合物相 比(结合形式或非结合形式)需要降低的剂量给药频率。因此，本文提供 的结合物和组合物通过它们的用于提供延长和治疗水平的血流EI(优选 多肽基EI)的缓释释放性质而有利地减少接受相应的不含与其共价连接 或与其结合的水溶性聚合物的进入抑制剂药物的HIV-1感染主体通常 所承受的令人痛苦的注射次数和相关的局部注射部位反应。在一个方面，本专利技术涉及水溶性聚合物和进入抑制剂化合物的结 合物。本专利技术这个方面的示例性结合物在本文中的表格中提供。在优选的实施方案中，本专利技术的结合物和组合物为可降解，也就 是说，其包括至少一个可降解的键合，优选可水解的键合。例如，本专利技术的结合物或组合物中包含的可水解键合可包含可水 解部分，如羧酸酯、磷酸酯、氨基甲酸酯、酐、縮醛、缩酮、酰氧基 烷基醚、亚胺、原酸酯、硫代酸酯、硫羟酸酯、或碳酸酯。在一个优选的实施方案中，可水解部分为可水解的氨基甲酸酯、酯或碳酸酯'匕在另一个实施方案中，本专利技术的结合物具有以下结构-ElPOLY-LD—I其中POLY为水溶性聚合物，LD为可降解的键合，EI为进入抑制 剂，k相当于EI上与独立聚合物片段(POLY-Ld)共价逢接的活性部位 数。每个聚合物片段(即，聚合物片段的单独组分)进行独立地选择，虽 然优选共价连接于EI的每个聚合物片段都相同。通常，k为约1到约8， 也就是说，k选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。优选地，k为l、 2、 3 或4，更优选k为1。在本专利技术的这方面和其它方面的优选实施方案中，水溶性聚合物 为聚乙二醇。水溶性聚合物如聚乙二醇通常具有处于以下范围内的分子量约 500道尔顿到约100,000道尔顿、约2，000道尔顿到约85,000道尔顿、 约5,000道尔顿到约60,000道尔顿、约10,000道尔顿到约50,000道尔 顿、或约15,000道尔顿到约40,000道尔顿，并且可具有多种结构中的 任一种(如，线型、支化、叉形、等等)。本专利技术的结合物和组合物中使用的进入抑制剂包括例如T-20、 T-1249、 PRO 542 (又名CD4-IgG2)、 PRO-140、 PRO-367、 SCH-417690、 TXN-355、 UK-427、 UK-857、 GSK-873、 GSK-140、 PA9、 PA10、 PAll、 和PA12。在具体的实施方案中，进入抑制剂为T-20、T-1249、PRO 542、 或PRO-140。在另外的实施方案中，如上述结构I中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
结合物，其包括通过可降解的键合与水溶性聚合物共价连接的进入抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔D本特利，赵宣，哈罗德察佩，
申请(专利权)人：阿拉巴马耐科塔医药公司，
类型：发明
国别省市：US[]