稳定的头孢菌素衍生物冻干制剂制造技术

本发明专利技术涉及稳定性增加了的头孢菌素衍生物冻干制剂、用于获得所述制剂的溶液及制备所述制剂的方法，以及某些化合物用于在冻干制剂中增加头孢菌素衍生物的稳定性的应用。在本发明专利技术中优选用作稳定剂的化合物是甘露醇、海藻糖和ＰＶＰ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种稳定性增加了的头孢菌素衍生物冻干制剂、用于获得所述制剂的溶液及制备所述制剂的方法，以及某些化合物用于在冻干制剂中增加头孢菌素衍生物的稳定性的应用。已知冻干工艺可能对制剂中的药物活性成分的降解有一定的影响，同时对冻干形式的活性成分的稳定性也有很强的影响。影响因素主要包括pH、盐的含量、制剂中赋形剂的种类及含量，以及冷冻过程中的温度、压力和持续时间的选择、升华及干燥的操作。氨基酸、多羟基化合物经常被用于保持冻干产品的稳定性；但如何获得稳定的冻干药物制剂，现有的大量相关文献并没能给出答案。更具体地讲，根据文献的教导，在结晶相或非结晶相中存在氨基酸或多羟基化合物如甘露醇虽然有一定的益处，但如果冻干产品包含有比如头孢菌素衍生物之类的特别敏感的活性成分，则有不利之处，会缩短冻干产品的有效期和/或要求低存放温度。针对人生长激素(hGH)，已经对多羟基化合物和氨基酸的作用分别进行了研究，但对于它们的协同作用并没有给出很好的说明(Pikal M.J.，Dellermann K.M.，Roy M.L.，Riggin M.N.，The effects of formulationvariables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone(制剂成分对冻干人生长激素稳定性的影响)，Pharm.Research.，1991，8，No.4，427-436)。氨基酸和甘露醇存在的利弊如下氨基酸存在的优势已被证实，在冻干产品中，甘氨酸的存在在冻干过程的冷冻阶段诱发了溶液中分子的结晶(Korey D.J.，Schwartz J.B.，Effects of excipients onthe crystallization of pharmaceutical compounds during lyophilization(赋形剂在冻干过程中对药物化合物结晶的影响)，J.Parenteral Sci.Tech.，1989，43(2)80-83)。活性成分的结晶有利于增强其稳定性。在结晶状态下，丙氨酸有利于阻止冻干产品在升华及干燥过程中的塌陷，或者使冻干产品在生产中具有更大的比表面积，从而使干燥过程更加迅速(Pikal M.J.，Freeze-drying of proteins(蛋白质的冷冻干燥)，Biopharm.，26-30 October 1990)。氨基酸存在的弊端把氨基酸加入要冻干的糖或多羟基化合物的溶液，一般会降低糖的玻璃转化温度(te Booy M.P.W.M.，de Ruiter R.A.，de Meere A.L.J.，Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containingformulations by differential scanning calorimetry(通过差式扫描热量法对含有蔗糖的冻干制剂物理稳定性的评估)，Pharm.Research.，1992，9，109-114)。当今普遍认为，玻璃转化温度的降低意味着冻干产品稳定性的下降(Franks F.，Freeze-drying；from empiricism to predictability(冷冻干燥；从经验性的到预测性的)，Cryo-letters，1990，11，93-110)。甘露醇存在的优势在冻干的蛋白产品中存在的甘露醇一般起膨胀剂的作用，即它可以保持冻干产品的固体刚性结构体积与要冻干的溶液的体积相当。但它的存在也可以调节注射前重新配置的溶液的渗透压。当一种冻干蛋白产品以甘露醇作为首要的赋形剂时，它通常以晶体状态存在(Lyophilized formulationsrecombinant tumor necrosis factor(重组肿瘤坏死因子的冻干制剂)，HoraM.S.，Rana R.K.，Smith F.W.，Pharm.Res.，1992，9(1)，33-36)。甘露醇存在的弊端有报道指出，冻干形式的甲泼尼龙琥珀酸钠，当有甘露醇存在时，其水解程度高于乳酸存在的情况，并且当冻干产品中甘露醇的量增加时，水解程度随之增加。这一现象被解释为在冻干过程中，甘露醇结晶的形成改变了冻干产品骨架中水分的分布。由此引起的活性成分微环境中水分的增加加速了活性成分的水解，使其稳定性降低(The effect of bulking agent onthe solid state stability of freeze dried methylprednisolone sodiumsuccinate(膨胀剂对冻干甲泼尼龙琥珀酸钠固态稳定性的影响)，HermanB.D.，Sinclair B.D.，Milton N.，Nail S.L.，Pharma.Res.，1994，11(10)，1467-1473)。在各种不同的碳水化合物、多羟基醇的水溶液中，头孢菌素衍生物的降解动力学显示，随着羟基化合物浓度的增加，降解也会加速(Theinfluence of carbohydrates and polyhydric alcohols on the stability ofcephalosporins in aqueous solutions(碳水化合物和多羟基醇对头孢菌素水溶液稳定性的影响)，Hans Bundgaard，Claus Larsen，Intl.Journal ofPharmaceutics，October 1983，16，3，319-325)。另外，在冷冻干燥中，甘露醇通常被用作载体或构成介质，以使冻干产品均匀，稳定并有好的外观。对于非蛋白化合物，特别是头孢菌素衍生物，甘露醇作为稳定剂的作用是未知的(参见，例如Handbook ofpharmaceutical Excipients，Rowe，R.C.，Sheskey，P.J.，Weller，P.J，第4版，Php，Londong，373-377)。总之，关于不同特性的赋形剂对药物活性成分稳定性的影响，有关科技文献给出的是相互矛盾的信息，也就不能由此获得冻干产品的结构与其稳定性之间的因果关系。同样地，多羟基化合物和氨基酸的作用，无论单独或共同使用，都不能总结出系列规律，但根据所研究的有效成分和赋形剂的用量，观察到了相互矛盾的结果。基于上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种头孢菌素衍生物的冻干制剂，该制剂在生产和/或后期存放的过程中显示出增加的稳定性。通过权利要求1的冻干制剂、权利要求14的用于制备冻干制剂的溶液、权利要求15的制备所述制剂的方法、权利要求17的某些稳定剂的应用解决了该问题。本专利技术出人意料地发现了某些物质对头孢菌素衍生物冻干制剂具有意想不到的增强稳定性的作用。因此，本专利技术涉及冻干产品形式的药物制剂，该制剂至少含有一种头孢菌素衍生物作为活性成分，并且至少含有一种选自碳水化合物、多羟基醇及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的稳定剂。在本专利技术的制剂中，头孢菌素衍生物可在25℃或甚至更高的温度下保持稳定，从而增加其有效期。本专利技术的制剂对所述头孢菌素衍生物的稳定作用包括在生产过程中所起到的稳定作用。在特别优选的实施方案中，稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
可药用的头孢菌素衍生物冻干制剂，其至少含有一种头孢菌素衍生物作为活性成分，并且至少含有一种选自碳水化合物、多羟基醇和聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）的稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M厄贝斯，W希加拉，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]