一种地西他滨冻干制剂的制备方法及其产品技术

本发明专利技术提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法大大缩短了难溶性地西他滨在水中的溶解分散时间，并显著提高了制剂的稳定性，所述方法工艺简单、更有利于工业化大生产。此外，本发明专利技术还提供了由本发明专利技术的制备方法制备得到的地西他滨冻干制剂产品，所述产品在制备过程中未引入有机溶剂等其它添加剂，从而具有更高的安全性和稳定性。

【技术实现步骤摘要】

专利技术属于医药
，具体涉及地西他滨冻干制剂的制备方法、以及由所述方 法制得的广品。
技术介绍
地西他滨为天然核苷2' -脱氧胞苷类似物，其化学名称为：1-(e-D-2-脱氧核 糖）_4_氨基-1，3, 5-二嘆-2 (IH)-酮。地西他滨是一种化疗药物，临床报告显不其对血液 性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。具体而言，地西他滨是一类低甲基化试剂，其具 有独特的作用机制：地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导 致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用；它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内 能引发低甲基化，且具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制的功能；相对而言，非增殖细 胞对地西他滨不敏感。地西他滨首次合成于1964年，由SuperGen公司研发并由MGIPHARMA公司上市， 商品名Dacogen，为注射剂。2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，2008年 获得国家食品药品监管局（CFDA)批准，免临床试验直接上市，主要用于治疗原发性和继发 性骨髓增生异常综合症（MDS)的罕见病。 地西他滨略溶于水，在水中的溶解度较低。此外，地西他滨在水溶液中稳定性很 差，极易发生降解，转化为无活性的同分异构体形式。地西他滨水溶液在室温条件下放置 时，有关物质激增。上述这些问题大大限制了地西他滨制剂车间生产的扩大化。 为了提高地西他滨在水中的溶解度及地西他滨水溶液的稳定性，现有技术提出了 多种技术方案，然而，现有技术方案(例如，在中国专利申请CN102688199B、CN102319222B 和CN101361718A等中所公开的技术方案）在制剂过程中大多使用了有机溶剂。本领域技 术人员已知的是，由于含有有机溶剂，使得在预冻过程中、甚至在-45°C以下也很难冻实，并 且抽真空时易出现喷瓶现象；有机溶剂对冻干机也有一定的损坏作用；另一方面，有机溶 剂可能对人体产生副作用、甚至毒害，不适宜于临床安全使用。美国专利US2006128653公 开了将地西他滨和环糊精结合成包合物的技术方案，环糊精把药物包在里面，从而避免地 西他滨与水接触发生降解。但大量的研宄证明，环糊精具有一定的肾毒性，在制剂过程中也 应当尽量避免使用。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包 括以下步骤： a) 将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西 他滨，保持罐内温度为〇~8°C，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于1000 Orpm条件下， 将其搅拌分散均匀； C)将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液；d)所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装， 得到产品。 另一方面，本专利技术还提供了由上述方法制备得到的产品。 本专利技术的地西他滨冻干制剂的制备方法工艺简单，有效地缩短了地西他滨的溶解 时间，解决了大生产过程中批量扩大溶解时间过长的问题，并且大大提高了地西他滨冻干 制剂的稳定性，更适合于工业化大生产。此外，由本专利技术的制备方法得到的地西他滨冻干制 剂产品不含有机溶剂等其它添加剂，更具安全性；相对于传统制剂，本专利技术的地西他滨冻干 制剂在制备过程中更加稳定，有关物质含量更低，质量更高，并且避免了由药物降解造成的 疗效降低的缺陷，从而避免了由降解产生的有关物质给患者用药安全带来的隐患。【具体实施方式】 在本专利技术的实施方式中，本专利技术涉及一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方 法包括以下步骤： a) 将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西 他滨，保持罐内温度为〇~8°C，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于1000 Orpm条件下， 将其搅拌分散均匀； c) 将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液； d) 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装， 得到产品。 在上述制备方法中，所述地西他滨可以为过60目筛、100目筛、或经微粉化处理的 细粉，优选为微粉化的地西他滨，其中，微粉化的地西他滨的平均粒径为2~10ym。所述pH 调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠。并且，各组分的重量比为：地西他滨：磷酸二氢钾：氢氧 化钠=25:34:5. 8。 在上述步骤a)中，所述pH缓冲液的温度优选保持在1~4°C。 在上述步骤b)中，所述高速乳匀机的转速优选大于或等于20000rpm、更优选大于 或等于25000rpm。并且所述配料罐内的温度优选保持在1~4°C。 在上述步骤c)中，优选对药液的pH值进行监测，如有必要，可使用0.lmol/L盐酸 溶液或〇.lmol/L氢氧化钠溶液将其pH值调节至6. 8~7. 0。 在上述步骤d)中，优选使用经0.22ym滤芯过滤的压缩空气，使所述药液通过 0. 45ym预过滤滤芯、0. 22ym除菌过滤滤芯，并在无菌区收料间通过0. 22ym终端滤芯过 滤进行过滤。所述药液在进行冷冻干燥前，其温度优选保持在1~4°C。优选在整个冷冻干 燥过程中充入氮气、更优选在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气。 另一方面，本专利技术还涉及由上述方法制备得到的地西他滨冻干制剂。 所述地西他滨冻干制剂由地西他滨和pH缓冲剂组成。所述地西他滨可以为过 60目筛、100目筛、或经微粉化处理的细粉，优选为微粉化的地西他滨。所述pH调节剂为 磷酸二氢钾和氢氧化钠。并且，各组分的重量比为：地西他滨：磷酸二氢钾：氢氧化钠 =25:34:5.8。 下面将通过实施例，对本专利技术优选的实施方式进行详细描述。本领域技术人员可 以理解的是，以下实施例仅仅是为了对本专利技术进行说明而提出，并不旨在对本专利技术的保护 范围进行限制，在未背离如所附权利要求书中公开的本专利技术范围和精神的情况下，可进行 各种修改、变型或等同调整，并且任何以及所有修改、变型或等同调整均应被认为处于本发 明的范围之内。 实施例地西他滨冻干制剂的制备工艺： a) 将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开 启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4°C; b) 转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉 化地西他滨(平均粒径为2~10ym)，保持罐内温度为]-4°C，使用高速乳匀机、在1000 Orpm 的搅拌速率下搅拌分散均匀； c) 将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药 液的pH值为7. 0 ; d) 所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥(在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气)、真空 压塞、出箱、乳盖、全检、合格后包装，得到产品。 实施例2 处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌 至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：a）将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8℃；b）转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西他滨，保持罐内温度为0~8℃，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于10000rpm条件下，将其搅拌分散均匀；c）将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液；d）所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张传力，于淑香，温树启，尹璐，欧仁珊，董玉萍，李东洋，
申请(专利权)人：连云港杰瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32