(R)-(E)-(4-取代苯基-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种右式（Ⅰ）所代表的旋光活性的（Ｒ）－（Ｅ－（４－取代的苯基－１，３－二硫杂环戊烷－２－亚基）－１－咪唑基乙腈衍生物或其盐，其中Ｘ代表１－５个相同或不同的选自卤原子，烷基，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基，条件是：Ｘ不代表２－氯或２，４－二氯基团；一种含有该化合物的抗真菌组合物和一种生产该化合物的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种旋光活性的抗真菌剂，该抗真菌剂在抗真菌化合物药物领域中比其外消旋体具有更加优良的抗真菌活性。按照本专利技术的旋光活性的组合物是一种用于预防或治疗人和动物的真菌病。例如，该组合物可用于预防或治疗局部的真菌感染，粘膜感染或由毛癣菌属、念珠菌属或曲霉菌属引起的全身性的真菌感染。已知通常情况下，各种唑类化合物具有抗菌活性，例如JP-A-60-218387和JP-A-62-93227(这里所用的“JP-A”这个词意思是未审查的、公开了的日本专利申请)公开了咪唑衍生物可用作抗真菌剂，而且JP-A-2-275877公开了上述的咪唑衍生物中具体的旋光活性的化合物具有大约为其外消旋体1.4倍的针对毛癣菌属须疮菌的抗菌活性。本专利技术的一个目的是提供具有比其外消旋体更加优良的抗菌活性的旋光活性的咪唑衍生物。本专利技术的又一个目的是提供一种生产该旋光活性的化合物的方法及一种使用方法。本专利技术的这些及其它目的已经被一种旋光活性的下式(I)所代表的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其盐所实现 其中X代表1-5个相同或不同的取代基，选自卤素原子，烷基，卤代烷基和卤代烷氧基，条件是X不代表2-氯基团或2，4-二氯基团。本专利技术的这些和其它目的还被一种抗真菌组合物所实现，该组合物包含上述定义的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐，并以其为活性成分，并可选择地辅以一种药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术的这些和其它目的还被一种生产上述定义的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈或其盐的方法所实现，该方法包括使下式(II)所代表的一种旋光活性的乙二醇衍生物或其等价物 其中X代表1-5个相同或不同的选自卤原子，烷基，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基；X1和X2相同或不同，并各自代表甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或卤原子，条件是X不代表2-氯基团或2，4-二氯基团，与一种下式(III)所代表的二硫醇的盐反应 其中M代表碱金属原子。本专利技术的这些和其它目的还被一种预防或治疗局部或全身性的真菌的方法所实现，该方法包括以药学上有效量的上述定义的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐并选择性地辅以一种药学上可接受的载体或稀释剂，向需要这样的预防或治疗的人或动物给药。本专利技术的这些和其它目的还通过把上述定义的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐用于制备一种抗真菌的组合物的用途而实现。本专利技术中，式(I)所代表的具有抗真菌活性的旋光活性的对映体化合物是通过一种不对称合成而选择性地生产的。这样生产的化合物及其药学上可接受的盐具有比其外消旋体混合物高几倍的抵抗真菌例如皮肤真菌，毛癣菌属须疮菌和毛癣菌属红菌的抗真菌活性。在式(I)的X的定义中，烷基表示直链或支链的C1-6烷基；卤代烷基代表有一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-C6烷基；而卤代烷氧代表有一个或多个相同或不同的卤原子取代的C1-C6烷氧基，式(III)中的M代表碱金属原子如钠和钾。式(I)代表的旋光活性的化合物可以按照JP-A-2-275877中所述的外消旋体的生产方法，以反应1中所示的方法来生产。反应1 其中X代表1-5个相同或不同的选自卤原子，烷基，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基；X1和X2相同或不同，并各自代表甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或卤原子；M代表碱金属原子，条件是X不代表2-氯基团或2，4-二氯基团。也就是说，式(I)所代表的目的化合物可以通过使式(II)所代表的具有立体构型(S)的光学活性的乙二醇衍生物(其立体构型是指定的)或其等价物)与一种式(III)所代表的二硫醇的盐反应来生产。式(II)所代表的化合物可以与式(III)所代表的二硫醇盐以等摩尔或摩尔过量来使用。式(II)所代表的旋光活性的乙二醇衍生物的等价物是指一种与其有相似反应活性的化合物(即一种不包括在乙二醇衍生物中但能提供相同的产物并具有相似的反应活性的化合物)。例如该等价物包括那些其中X1和X2中的一个代表卤原子如Cl，Br或I，另一个代表卤原子，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。换句话说，式(II)所代表的化合物可用作本专利技术的反应中的起始原料。反应温度可选自0-100℃的范围，优选使反应在室温左右进行；反应时间选自0.5-24小时的范围。所得化合物是一种相对于化合物的双键为E型和Z型的几何异构体的混合物，式(I)所代表的目的化合物E型异构体可以用例如硅胶柱色谱或分级结晶方法很容易地分离和提纯。用于分级结晶和重结晶提纯的溶剂的例子包括乙醇，乙酸乙酯，乙醚，己烷，丙酮或其混合的溶剂。反应2 其中M如上定义。式(III)所代表的二硫醇盐可以通过使1-氰基甲基咪唑与二硫化碳，在一种碱和一种惰性溶剂存在下，按反应2所示的方式反应来生产。任何不妨碍反应进行的惰性溶剂都可用于上述反应，这样的溶剂的例子包括醇类(例如甲醇，乙醇，异丙醇)，极性溶剂(例如二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈)，水及其混合的溶剂；碱的例子包括碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，和氢氧化钾。它们可以固体形式或以溶在一种惰性溶剂中的溶液形式使用。碱的量(摩尔)可选自相当于1-氰基甲基咪唑的量(摩尔)2-8倍，优选4-6倍的范围。一种式(II)所代表的具有立体构型(S)的旋光活性的乙二醇衍生物(其构型是指定的)可以按照如下反应3-5所示的方式生产。反应3 其中X，X1，和X2如上定义。也就是说，它可以通过使一种(S)-(取代的苯基)乙烷-1，2-二醇(该化合物可以按照J.Org.CHem.，572768(1992)中所述的方法，从取代的苯乙烯经立体有择反应来生产)与一种合适的卤化剂(例如亚硫酰氯，三溴化磷，四氯化碳/三苯基膦)或一种活化剂(例如甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，苯磺酰氯)反应来生产。反应4 其中Y代表氯原子或溴原子；X和X2如上定义。式(IIa)所代表的化合物可以通过使一种(R)-1-(取代的苯基)苯乙烯氧化物(该化合物可以按照J.Am.Chem.Soc.，1137063(1991)中所述的方法，从一种取代的苯乙烯经立体有择反应生产。)与卤化氢反应以制备一种式(IV)所代表的卤代醇，然后使这样得到的卤代醇与一种合适的卤化剂(例如亚硫酰氯，三溴化磷，四氯化碳/三苯基膦)或一种活化剂(例如甲磺酰氯，甲磺酰氯，苯磺酰氯)反应来生产。反应5 其中Y代表一个氯原子或一个溴原子；X和X1如上定义。式(IIb)所代表的化合物可以通过使式(V)所代表的卤代醇(该化合物可以按照Modem Synthetic Method，5115(1989)中所述的方法，从一种取代的苯乙酮衍生物经立体有择反应来生产。)与一种合适的卤化剂(即亚硫酰氯，三溴化磷，四氯化碳/三苯基膦)或一种活化剂(即甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，苯磺酰氯)反应来生产。本专利技术中式(I)所代表的化合物的“盐”或“药学上可接受的盐”包括该化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）所代表的旋光活性的（Ｒ）－（Ｅ）－（４－取代的苯基－１，３－二硫杂环戊烷－２－亚基）－１－咪唑基乙腈衍生物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ代表１－５个相同或不同的选自卤原子，烷基，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基，条件是：Ｘ不代表２－氯或２，４－二氯基团。

【技术特征摘要】
JP 1996-12-10 346692/961.一种下式(1)所代表的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其盐其中X代表1-5个相同或不同的选自卤原子，烷基，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基，条件是X不代表2-氯或2，4-二氯基团。2.按照权利要求1的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其盐，其中X选自4-氟，3-氯，4-溴，4-氯，2-氟，2-甲基，2，4-二氟，2-溴，2-二氟甲氧基，2-三氟甲基，2，4-二溴，2-氯-4-氟和2-氯-4-溴基团。3.一种抗真菌组合物，包括一种作为活性成份的按照权利要求1的旋光活性的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其药学上可接受的盐以及任意的一种药学上可接受的载体或稀释剂。4.一种生产按照权利要求1的(R)-(E)-(4-取代的苯基-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基)-1-咪唑基乙腈衍生物或其盐的方法，包括使一种下式(II)所代表的旋光活性的乙二醇衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：原田幸一郎，香川隆司，后藤有里，吉田正德，
申请(专利权)人：日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]