一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物的生产制备领域，具体而言，涉及一种6‑溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，包括如下步骤：1)、己内酰胺经水解反应制得6‑氨基己酸；2)、6‑氨基己酸经重氮化反应制得6‑羟基己酸；3)、6‑羟基己酸经溴代反应制得6‑溴己酸；4)、6‑溴己酸与三苯基磷反应得到6‑溴化三苯基磷基正己酸。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的生产制备领域，具体而言，涉及一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法。
技术介绍
6-溴化三苯基磷基正己酸是辣椒素类似物8-甲基-顺-6-壬烯酰(3,4-二甲氧基)芐胺的重要中间体，辣椒素具有镇痛、抗炎、治疗带状疱疹神经病和糖尿病神经痛等药效。传统工艺制备6-溴化三苯基磷基正己酸是由环己烯制备6-羟基己酸，经溴代得6-溴己酸，再与三苯基磷反应得到6-溴化三苯基磷基正己酸。然而该方法由于收率仅为10％左右，成本高，污染严重。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，以解决上述问题。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)、己内酰胺经水解反应制得6-氨基己酸；2)、6-氨基己酸经重氮化反应制得6-羟基己酸；3)、6-羟基己酸经溴代反应制得6-溴己酸；4)、6-溴己酸与三苯基磷反应得到6-溴化三苯基磷基正己酸。本专利技术以己内酰胺为起始反应原料，并优化了各步的反应条件，从而大幅增加了收率，大幅降低了6-溴化三苯基磷基正己酸的生产成本。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，所述水解反应在碱性反应体系下进行。进一步优选的，所述碱性反应体系具体为强碱盐的溶液体系；进一步优选的，所述强碱盐包括KOH和/或NaOH；进一步优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，所述碱性反应体系具体为NaOH溶液体系。现有技术中，己内酰胺经制得6-氨基己酸的水解反应通常在酸性反应下进行，本法采用碱性反应体系可获得更高的水解效率。优选的，己内酰胺经制得6-氨基己酸的水解反应体系为：将220～230份己内酰胺与140～150份NaOH升温回流反应。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，进行所述重氮化反应时，pH值控制在4～5。重氮化反应是芳胺与亚硝酸生成重氮盐的反应，该反应对pH值较为敏感，通常在强酸性条件下进行，但出人意料地，专利技术人发现，对于6-氨基己酸的重氮化反应，在较弱的酸性条件下反应效率较高。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，进行所述重氮化反应时，反应温度为-10℃～0℃，反应时间为5h～7h；优选的，反应温度可选-9℃、-8℃、-7℃、-6℃。在进行重氮化反应时，为保持反应充分，可将含有6-氨基己酸的反应液预先调成pH4～5，然后再缓慢滴加到亚硝酸钠溶液中。高于此温时重氮盐易分解，导致副产物的生成。与亚硝酸钠的反应是放热的，故在反应中需冷却反应液，确保温度不过高；此外若反应温度较高反应也不安全。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，当6-氨基己酸重氮化反应完全得到反应液之后，准备分离6-羟基己酸之前还包括：用盐酸去除所述反应液中的多余的亚硝酸盐。具体操作时，可向反应液中加工业盐酸升温回流反应至淀粉碘化钾试纸不变蓝，pH＝1～2，降至25℃～35℃，再用分液漏斗去除水层，分出上面油层中的6-羟基己酸。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，步骤3)具体包括：将6-羟基己酸与氢溴酸在浓硫酸的催化下反应3h～5h，反应温度为70℃～80℃，随后分出上层油状物得到6-溴己酸。更优选的，将6-羟基己酸与氢溴酸在浓硫酸的催化下反应时，反应温度可为72℃、74℃、76℃、78℃。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，步骤4)具体包括：将6-溴己酸与甲苯、三苯基磷升温回流反应2h～4h，降温过滤得6-溴化三苯基磷基正己酸粗品。优选的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，步骤4)还包括精制步骤：将所述6-溴化三苯基磷基正己酸粗品与甲醇按照1：(0.4～0.6)的质量比混合；加入3.5～4.5倍于粗品质量的乙酸乙酯充分搅拌，经活性炭吸附、过滤后，在得到的滤液中再加4.5～5.5倍于粗品量的乙酸乙酯使6-溴化三苯基磷基正己酸析出，过滤烘干得成品。优选的，6-溴化三苯基磷基正己酸粗品与甲醇的质量比为1∶0.5。优选的，所述活性炭的添加量为所述6-溴化三苯基磷基正己酸粗品质量的7％～13％。优选的，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。使用如上所述的制备方法制备得到的6-溴化三苯基磷基正己酸。本专利技术的反应原理为：(1)(2)NH2(CH2)5COONa+HGl→NH2(CH2)5COOH(3)NH2(CH2)5COOH+NaNO2+H2O→HO(CH2)5COOH(4)(5)与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术通过更换制备原料，优化制备工艺，大幅提升了6-溴化三苯基磷基正己酸的收率，从而有效的降低了成本。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1本实施例提供了一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，该方法包括如下步骤：1、水解反应：向500ml瓶内投入220g己内酰胺，140g氢氧化钠，升温回流反应5小时，反应毕，加入230水稀释得到水解液。向1000ml瓶内加入353g水解液，滴加230g30％工业盐酸调pH为4，倒出待用。2、重氮化反应：在1000ml瓶内加入150g水，100g亚硝酸钠，搅拌溶解，降至-5℃，在-5℃～0℃滴加调好pH的水解液，35min滴加完，滴加毕，在-5℃～0℃保温5小时，再滴加42g30％工业盐酸，升温回流13min至淀粉碘化钾试纸不变蓝，pH＝1，降至25℃，转移至分液漏斗，分掉下面水层，分出上面油层。3、溴代反应：向1000ml瓶内加入200g上层油层，500g48％氢溴酸，启动搅拌，滴加入94g浓硫酸，升温至70℃保温3.5小时，降至45度，转移至分液漏斗，分出上层油状物360g左右(按50％含量折进入下步反应)。下层酸水滴加30％液碱调pH＝7处理(耗96％片碱150g)。4、6-溴化三苯基磷基正己酸合成：向1000ml瓶内加入180g前面溴代油状物，370g甲苯，136g三苯基磷，升温回流反应3小时，降温过滤得粗品。5、精制：按粗品：甲醇(m:m)＝1：0.6全部溶解，之后加入5倍于粗品量的乙酸乙酯，充分搅拌，加入13％倍于粗品的活性炭，过滤，滤液中再加6倍于粗品量的乙酸乙酯便成品全部析出，过滤烘干得成品，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。实施例2本实施例提供了一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，该方法包括如下步骤：1、水解反应：向500ml瓶内投入230g己内酰胺，150g氢氧化钠，升温回流反应7小时，反应毕，加入250g水稀释得到水解液。向1000ml瓶内加入353g水解液，滴加245g30％工业盐酸调pH为5，倒出待用。2、重氮化反应：在1000ml瓶内加入157g水，107g亚硝酸钠，搅拌溶解，降至-8℃，在-8℃～0℃滴加调好pH的水解液，40min滴加完，滴加毕，在-8℃～0℃保温6小时，再滴加50g30％工业盐酸，升温回流19min至淀粉碘化钾试纸不变蓝，pH＝2，降本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)、己内酰胺经水解反应制得6‑氨基己酸；2)、6‑氨基己酸经重氮化反应制得6‑羟基己酸；3)、6‑羟基己酸经溴代反应制得6‑溴己酸；4)、6‑溴己酸与三苯基磷反应得到6‑溴化三苯基磷基正己酸。

【技术特征摘要】
1.一种6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)、己内酰胺经水解反应制得6-氨基己酸；2)、6-氨基己酸经重氮化反应制得6-羟基己酸；3)、6-羟基己酸经溴代反应制得6-溴己酸；4)、6-溴己酸与三苯基磷反应得到6-溴化三苯基磷基正己酸。2.根据权利要求1所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，所述水解反应在碱性反应体系下进行。3.根据权利要求2所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，所述碱性反应体系具体为NaOH溶液体系。4.根据权利要求1所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，进行所述重氮化反应时，pH值控制在4～5。5.根据权利要求1所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，进行所述重氮化反应时，反应温度为-10℃～0℃，反应时间为5h～7h。6.根据权利要求1所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制备方法，其特征在于，当6-氨基己酸重氮化反应完全得到反应液之后，准备分离6-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：成家钢，
申请(专利权)人：黄石市利福达医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42