表现出杀精子活性的苯乙基-5-溴吡啶基硫脲(PBT)和二氢烷氧基苄基氧代嘧啶(DABO)衍生物制造技术

表现出杀精子活性以及抗病毒活性的新的苯乙基－５－溴吡啶基硫脲（ＰＢＴ）和二氢烷氧基苄基氧代嘧啶（ＤＡＢＯ）衍生物。可将这些新的化合物掺入到避孕组合物中以提供杀精子或精子固定活性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的PBT和DABO衍生物。在一个特定实施方案中，本专利技术涉及表现出杀精子活性的新的PBT和DABO衍生物。
技术介绍
人免疫缺陷病毒(HIV)-获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体是导致育龄妇女死亡的增长最迅速的病因。在全世界所有HIV感染中，异性间的传播占90％，并且在美国导致新感染HIV的比例不断增加。到2000年为止，有一千三百万妇女感染了HIV，而在全世界范围内总共有四千万感染HIV的个体。在缺乏有效的预防性抗HIV疫苗或抗逆转录病毒治疗的情况下，人们需要用来抑制粘膜和产期HIV传播的由女性控制的阴道杀微生物剂。有人担心，在全球范围内使用洗涤剂型杀精子药例如壬苯醇醚-9(N-9)实际上可能会增加HIV传播的危险。N-9已经作为不需处方即可以出售的杀精子凝胶剂、泡沫剂、霜剂、海绵擦拭剂、薄膜剂、和发泡片剂使用了30年以上。因为据表明N-9在体外能灭活HIV，所以目前它成为唯一考虑的用于在妇女中防止性传播HIV感染的局部用杀微生物剂。然而，使用N-9的主要缺点是其对上皮细胞有去污剂型作用。将N-9作为阴道用避孕药频繁使用会增加子宫颈阴道感染、刺激、或溃疡的危险性。因为连续使用N-9可改变阴道菌丛以及增加机会感染的危险性，所以它可能增加子宫颈外上皮和子宫颈内粘膜对HIV感染的易感性。此外，最近的临床试验表明，当作为综合预防措施的一部分来提供以预防HIV/AIDS的异性传播时，含有N-9的阴道避孕药对HIV/AIDS和其它STDs的传播没有任何作用。参见例如Roddy等人，1998，N.Eng.J.Med.339504-510；Hira等人，1997，Int.J.STD AIDS 8243-250)。与目前市售的阴道杀微生物剂相比，没有洗涤剂型膜毒性的新的、有效、安全、且由女性控制使用的局部用杀微生物剂应该有临床优点。生理受精取决于射出的精子游动、结合透明带、以及穿透卵子的能力。每一这些活动性都主要取决于精子的运动性。因此，给所选的抗逆转录病毒药物例如非核苷类抑制剂(NNIs)加上杀精子功能可以是抑制HIV的异性阴道传播以及防止受孕的有效手段。专利技术简述本专利技术提供了新的非核苷类抑制剂(NNIs)苯乙基-5-溴吡啶基硫脲(PBT)和二氢烷氧基苄基氧代嘧啶(DABO)衍生物。这些化合物可用作精子固定剂或避孕剂。据本申请人所知，PBT和DABO衍生物在现有技术中没有研究过，并且没有认识到它们具有任何避孕活性例如杀精子或精子固定活性。本专利技术提供了具有化学结构(I)的卤代PBT衍生物或其可药用盐 其中R、R1、R2、R3、和R4独立地为氢、F、Cl、Br、或I，并且R、R1、R2、R3、和R4当中至少有一个是F、Cl、Br、或I。本专利技术还提供了包含式(III)的新的DABO衍生物化合物或其可药用盐 其中R1和R2相同或不同，并且是氢、卤素、烷基、链烯基、羟基、烷氧基、烷硫基、硫羟基、膦基、ROH、或RNH基团，其中R是烷基；Y是S或O；且R3是烷基、链烯基、芳基、芳烷基、ROH、或RNH2基团，其中R是烷基。本专利技术还提供了在哺乳动物中抑制受孕的方法。所述方法包含用杀精子有效量的本专利技术新的卤代PBT衍生物或新的DABO衍生物与哺乳动物精子接触。本专利技术另一方面是抑制精子运动的方法。所述方法包含用精子运动抑制有效量的本专利技术卤代PBT衍生物或DABO衍生物与精子接触。本专利技术还提供了包含杀精子有效量的杀精子剂和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物。所述杀精子剂包括本专利技术卤代PBT衍生物或DABO衍生物。本专利技术还提供了包含本专利技术卤代PBT衍生物或DABO衍生物的杀精子产品。通过阅读下述附图、详细说明、实施例和权利要求书，本专利技术的其它方面对于本领域技术人员来说将变得显而易见。附图的简要说明附附图说明图1是下述化合物的化学结构N--N’-硫脲(D-PBT)；N--N’-硫脲(F-PBT)；5-异丙基-2--6-(苄基)嘧啶-4-(1H)-酮(S-DABO)；和N--N’-硫脲(trovirdine，一种PETT衍生物)。附图2表示的是trovirdine、D-PBT、F-PBT、S-DABO、和N-9对精子运动的浓度-依赖性抑制。在测定培养基中，将精子的高运动性部分与浓度递增的(31.2μM-500μM)trovirdine、D-PBT、F-PBT、S-DABO、和N-9或1％DMSO一起培养3小时，并通过CASA评估能运动的精子的百分比。每一数据点代表3-4个独立实验的平均值。附图3表示的是在F-PBT存在下时间-依赖性精子固定。在测定培养基中，在1mM F-PBT或仅1％DMSO存在下将能运动的精子在37℃培养。以5或10分钟的时间间隔通过CASA测定精子的运动性。每一数据点代表两个独立实验的平均值±SD。附图4表示的是F-PBT对精子运动参数的影响。在测定培养基中，在1mM F-PBT存在下培养精子的运动部分，并用在″Materialsand Methods″中描述的Hamilton Thorne-IVOS version 10 CASA测定时间-依赖性运动特征。值对于VCL、VAP、VSL是μm/s；对于ALH是μm；对于MOT、STR、LIN是％；对于BCF是Hz。附图5A表示的是D-PBT、F-PBT、S-DABO、和N-9对精子顶体膜完整性的影响。在或不在递增浓度的三种NNIs和N-9存在下将能运动的精子预培养6小时。通过FITC-豌豆(Pisum sativum)凝集素结合测定法测定的顶体完整精子的百分比以三个独立实验的平均值±SD表示。附图5B-5E是精子的激光扫描同焦荧光图像。所示精子进行了三种标记，即用FITC-豌豆凝集素标记顶体(绿色)、用TOTO-3碘化物标记DNA(蓝色)、用尼罗红标记膜脂质(红色)。在顶体完整精子中，精子头的顶体区域表现出均匀的亮绿色荧光。在顶体发生反应的精子中，绿色荧光不存在或者局限在精子头的中纬线部分。附图5B表示的是仅暴露于0.5％DMSO的精子；附图5C表示的是暴露于500μMF-PBT的精子；附图5D表示的是暴露于500μMS-DABO的精子。附图5B、5C、或5D没有一个表现出培养6小时后精子的顶体反应增加。附图5E表示的是暴露于500μM N-9的精子，并仅表示了顶体发生反应的精子(原始放大倍数为×1000)。专利技术详述定义除非另外指出，否则在本申请中使用的所有科学和技术术语都具有其在本领域内常用的含义。在本申请中使用的下述词语或短语具有指定含义。如在本文中使用的“DABO”是指二氢烷氧基苄基氧代嘧啶化合物。如在本文中使用的“S-DABO”是指化合物5-异丙基-2--6-(苄基)嘧啶-4-(1H)-酮类。如在本文中使用的“PBT”是指化合物苯乙基-5-溴吡啶基硫脲。如在本文中使用的“F-PBT”是指化合物N--N’-硫脲。如在本文中使用的“D-PBT”是指化合物N--N’-硫脲。如在本文中使用的“N-9”是指杀病毒/杀精子剂壬苯醇醚-9。如在本文中使用的“逆转录酶(RT)”是指具有与HIV-1 RT类似的NNI结合点的酶。如在本文中使用的HIV逆转录酶(HIV-RT)的“非核苷类抑制剂(NNI)”是指能结合到HIV-RT的变构位点上从而非竞本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示化合物或其可药用盐：＊＊＊其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、和Ｒ↓［４］独立地为氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、或Ｉ，并且Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、和Ｒ↓［４］当中至少有一个是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、或Ｉ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FM乌昆，O德鲁兹，
申请(专利权)人：帕克休斯研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]