噻吩-乙基硫脲化合物及其在治疗HIV中的应用制造技术

新的噻吩－乙基－硫脲（ＴＥＴ）化合物，其作为逆转录酶抑制剂和治疗ＨＩＶ感染（包括突变型、药物敏感性、耐药性和对多种药物有抗性的ＨＩＶ）的有效治疗剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有效抑制HIV(包括突变型HIV毒株)的逆转录酶抑制剂并可有效治疗对多种药物有抗性的HIV感染。最近开发的有效的抗逆病毒药联合用药方案已明显改善HIV和AIDS患者的预后。联合疗法可能是AIDS死亡显著降低(死亡率和绝对数目降低)的主要因素。最常用的联合用药包括两种核苷类似物加上(或不加)蛋白酶抑制剂。奈韦拉平是目前唯一的NNI化合物，其一直用于与AZT和/或蛋白酶抑制剂联合治疗HIV。一系列新的有效药物合剂疗法极可能包括与核苷和蛋白酶抑制剂组合的其它NNIs，其作为三种作用的治疗以对抗单一药物治疗过程中出现的日益严重的抗药性问题。不幸的是，病毒的高复制率导致遗传性变型(突变型)，尤其是当以药物治疗形式引入选择性压力时。这些突变型对以前给予患者的抗病毒药物产生抗药性。调换药物或采用联合疗法可以降低或延迟抗性，但由于单一药物治疗或甚至两种药物结合治疗并不能完全抑制病毒的复制，所以抗药性病毒毒株终究会出现。三种药物联合疗法，即应用一(或二)种核苷类似物和二(或一)种靶向RT的NNI，为克服耐药性问题提供了非常有前途的疗法。对这三种作用药物联合疗法产生抗性的RT突变型毒株很可能起不了作用。许多突变型毒株对NNI化合物具有耐药的特性，包括L1001、K103N、V106A、E138K、Y181C和Y188H。尤其是Y181C和K103N突变株是最难治疗的，原因是它们对大多数已证实的NNI化合物都具有抗性。最近，提出的一种采用失效(knock-out)浓度的NNI的方法显示出非常有前景的结果。该方法主要概念是为防止出现抗药性毒株，在治疗的最初阶段，给予高浓度的NNI以将病毒降低到不可检测的水平。在该方法和三重作用联合疗法中，最适用的理想NNI化合物必须满足三个标准1)细胞毒性极低，以便能适于高剂量应用；2)效力非常高，以能在病毒有时间产生抗性突变型毒株之前，完全压制病毒的复制；和3)抑制目前临床上观察到的抗药性突变型毒株的极强抗病毒活性。目前迫切需要新的NNI方案，该方案可采用抑制最常见的突变型的改进的强效药物，将RT抑制降低至亚纳摩尔浓度，并优选能够抑制最难对付的突变型。理想的新的抗病毒药物具有以下所需特性(1)对RT的有效抑制作用；(2)极低的细胞毒性；以及(3)改进的抑制所知的抗药性HIV株的能力。目前，几乎没有具有所有这些所需特性的抗-HIV药物。已被美国FDA批准并在美国销售的两种HIV RT的非核苷抑制剂(NNI)是奈韦拉平(二吡啶并二氮杂酮衍生物)和delavirdine(双(杂芳基)哌嗪(BHAP)衍生物，BHAPU-90152)。已开发出的抑制HIV RT的其它有前景的新的非核苷抑制剂(NNIs)包括二氢烷氧基苄氧基嘧啶(DABO)衍生物、1--6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)衍生物、四氢苯并二氮杂(TIBO)衍生物、2’，5’-双-O-(叔丁基二甲基硅烷基)-3’-螺-5”-(4”-氨基-1”，2”-oxathiole-2”，2’-二氧化物)嘧啶(TSAO)、氧硫杂环己二烯carboxanilide衍生物、喹喔啉衍生物、噻二唑衍生物和苯乙基噻唑基硫脲(PETT)衍生物。已发现NNIs通过改变RT的构象或移动性，可与多聚酶位置附近的HIV-RT的特定变构位置结合，并干扰逆转录，由此导致该酶的非竞争性抑制(Kohlstaedt，L.A.等，Science，1992，256，1783-1790)。已报道多种与NNIs复合的RT的晶体结构(包括α-APA、TIBO、奈韦拉平和HEPT衍生物)，这些结构信息为旨在与RT具有最大结合亲和力的NNI的进一步衍生化提供了基础。但是，可以获得的RTNNI复合物的晶体结构的数量很有限。假若缺乏给出的结构信息，则必须依赖其它的设计方法来制备活性抑制剂，如PETT和DABO衍生物。其中首次报道的系统合成PETT衍生物的方法之一是分析RT的不依赖于结构性质结构-活性关系导致开发出一些具有明显抗-HIV活性的PETT衍生物(Bell，F.W.等，J.Med.Chem.，1995，38，4929-4936；Cantrell，A.S.等，J.Med.Chem.，1996，39，4261-4274)。合成了一系列作用于HIV逆转录酶(RT)的NNI结合位置的选择性苯乙基噻唑基硫脲(PETT)衍生物，并进行了抗人免疫缺陷病毒(HIV)活性的试验。通过生理实验及其抗-HIV活性有助于这些PETT衍生物基于结构的设计和合成。某些这类新衍生物比AZT或Troviridine更有活性，它们能在纳摩尔浓度下消除HIV的复制，而无明显的细胞毒性。这些化合物可用于治疗HIV感染，并对突变型毒株特别有效，从而将其用于治疗对多种药物有抗性的HIV。专利技术概述本专利技术提供新的噻吩-乙基-硫脲(TET)化合物，作为最新鉴定的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂(NNI)。本专利技术的新TET化合物、组合物和方法可用于治疗HIV感染，并对抑制多种HIV毒株，包括对多种药物有抗性的突变型毒株尤其有效。本专利技术的TET化合物、组合物和方法可用于抑制逆转录酶活性，并抑制多种HIV毒株的复制，包括初次治疗(therapy-naive)、抗药性和对多种药物有抗性的毒株。尤其是，通过给予本专利技术的TET化合物(如在药用组合物中)本专利技术TET的化合物可用于治疗患者的逆病毒感染，如HIV-1感染。本专利技术的TET化合物含有噻吩结构，如式I所示。该噻吩可被取代(Rn)或未取代。R1是可被取代或未取代的环部分。该环部分可以是芳环和/或杂环。本专利技术的一种示例性TET化合物为WH-443，其具有式II中所示的特定结构。 本专利技术使用的TET化合物和组合物呈现很低的细胞毒性和很高的抗HIV效力。在以下详细的说明书和实施例中更全面地说明本专利技术的特定化合物和方法。专利技术详述定义本专利技术所用以下术语具有指定的意义“NNI”指非核苷抑制剂。在本
技术实现思路
中，定义HIV逆转录酶(RT)的非核苷抑制剂。“突变型HIV”指与野生型相比，具有一或多个突变或改变的氨基酸的HIV毒株。“对多种药物有抗性的HIV”指对一种或多种治疗用的化疗剂具有抗性的一种或多种HIV毒株。“治疗有效量”指给予能提供某些治疗效果的剂量，包括，本
技术实现思路
中的降低病毒活性或患者中的病毒量，还包括抑制病毒RT活性和/或病毒复制的量。本专利技术化合物本专利技术化合物包括用作RT非核苷抑制剂的具有式I的噻吩-乙基-硫脲(TET)化合物 该噻吩化合物可以是取代的或未取代的，例如R可以是H、卤素、(C1-C12)烷基或烷氧基、氨基、氰基、硝基、羟基等。n的值可以是0-4。R1是环部分，其可被取代或未取代，如苯基、吡啶基、哌啶基、胡椒基、吗啉基、呋喃基等，还可以是，如环(C3-C12)烷基、环(C3-C12)链烯基、异噻唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、苯基、萘基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻二唑基、苯并三唑基、吡咯基、吲哚基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基等。R1上任选的取代基包括，如，(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代或羟基。在一优选实施方案中，R1是吡啶基，任选被一或多个，诸如烷基、烷氧基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物或其药学上可接受的加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｎ是０－３；Ｒ是Ｈ、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷氧基、氨基、氰基、硝基或羟基；和Ｒ↓［１］包括环（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２ ］）烷基、环（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）链烯基、异噻唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、萘基、苯并＊唑基、苯并咪唑基、＊唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻二唑基、苯并三唑基、吡咯基、吲哚基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基或吡唑基，它们任选由一或多个选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基、卤素或羟基的取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FM乌昆，T文卡塔查拉姆，
申请(专利权)人：帕克休斯研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]