一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种经过对卤代苯乙酸及其苯乙酸衍生物为起始物料，制备4-甲硫基苯乙酸的方法。其特征在于：对卤代苯乙酸及其苯乙酸衍生物和甲硫醇钠在亚铜离子和DMF催化下反应，经过后处理后生成4-甲硫基苯乙酸。避免采用Willgerodt-kindler反应产生的硫化氢产生的环境污染。本发明专利技术的操作简单，环境友好，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成4-甲硫基苯乙酸的方法，属于化学制药领域。
技术介绍
依托考昔为默克公司开发的一种选择性环氧酶抑制剂，具有抗炎，镇痛，解热作用。本品目前已经在全球80多个国家上市销售。全球原料药需求大约为100吨。4-甲硫基苯乙酸为制备依托考昔关键中间体。传统的方法是采用4-甲硫基苯乙酮通过Willgerodt-kindler重排后水解制备到4-甲硫基苯乙酸。在本化合物的制备中，Willgerodt-kindler重排反应是通过升华硫，吗啉为反应试剂，制备到硫代酰胺中间体，在经过水解得到4-甲硫基苯乙酸。现有技术的4-甲硫基苯乙酸的合成路线如图1所示。虽然现有技术的合成方法具有合成成本低，收率高等优点，在全球多个公司已经产业化。但是本法采用升华硫作为反应试剂，最后以硫化氢气体放出，对环境造成极大的危害。文献虽然报道了其他合成方法，但是均存在各种缺点，最终都没有实现产业化。
技术实现思路
本专利技术是要目前工业上生产4-甲硫基苯乙酸存在的环境污染大的问题而提供一种新的合成路线。本专利技术是以常用工业原料对卤代苯乙酸以及衍生物为起始物料，和在亚铜离子催化下，生成4-甲硫基苯乙酸以及衍生物，在经过后处理得到4-甲硫基苯乙酸。本发明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路线如图2所示。本专利技术制备4-甲硫基苯乙酸，其包含下列步骤：（1）化合物4-卤代苯乙酸及其衍生物和甲硫醇钠反应后，经过酸化，制备到4-甲硫基苯乙酸。R1基团可以为羧基，酯基，氰基，酰胺等具有可能形成羧基的基团。R2基团为卤素，优选溴原子。（2）本专利技术中必须使用催化剂，催化剂之一为亚铜离子，优选溴化亚铜和氯化亚铜。（3）本反应另一种催化剂为DMF，DMF也可以为溶剂。本合成路线具有起始物料来源广泛，对环境污染较小，操作简便，易于实现工业化等优点。附图说明图1为现有技术的4-甲硫基苯乙酸的合成路线图。图2为本专利技术提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路线图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1：4-溴代苯乙酸为起始物料制备目标化合物取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下搅拌反应4小时，冷却反应液，加入40%NaOH5mL，搅拌10分钟。冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物6.38g，收率76.1%。实施例2：4-溴代苯乙酸乙酯为原料合成目标化合物取4-溴代苯乙酸乙酯10g于100mL三口瓶中，加入DMF20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下至反应结束，冷却反应液，加入40%氢氧化钠20mL回流2小时，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物5.17g，收率：65.6%实施例3：4-溴代苯乙腈为原料合成目标化合物取4-溴代苯乙腈10g于100mL三口瓶中，加入DMF20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.1g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下至反应结束，冷却反应液至室温，加入50%硫酸20mL，回流5h，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取三次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层中加入5%氢氧化钠100mL，搅拌5分钟后，收集水层。水层中加入乙酸乙酯100mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，分出乙酸乙酯层，用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物5.66g，收率：61.6%实施例4：4-氯代苯乙酸为起始物料制备目标化合物取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚铜0.5g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130℃，氮气保护下搅拌反应24小时，冷却反应液，其余操作同本专利技术实施例1，收率：79.3%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑甲硫基苯乙酸的制备方法，该制备方法使用如下合成路线制备：本合成路线中的起始物料是化合物1和甲硫醇钠，两个起始物料反应后，经过后处理得到4‑甲硫基苯乙酸；化合物1的 R1为羧基，酯基，酰胺以及氰基；R2为卤素。

【技术特征摘要】
1.一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法，该制备方法使用如下合成路线制备：
本合成路线中的起始物料是化合物1和甲硫醇钠，两个起始物料反应后，经过后处理得
到4-甲硫基苯乙酸；化合物1的R1为羧基，酯基，酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙家强，费安杰，叶伟平，徐俊烨，
申请(专利权)人：惠州市莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44