头孢雷特中间体邻氨甲基苯乙酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢雷特中间体邻氨甲基苯乙酸的制备方法，以茚为起始原料，采用茚、甲酸与双氧水在室温条件下反应，在硫酸介质中水蒸气蒸馏得２－茚酮，２－茚酮再与盐酸羟胺的乙醇－水溶液反应得到肟，通过重排得邻氨甲基苯乙酸内酯，后水解得本产品。采用本发明专利技术具有如下优点：所得产品的含量高，达至９８％；采用便宜易得的茚为起始原料，经氧化、重排、水解后即可得到；在室温条件下反应，摒弃了高温高压的生产工艺，新工艺原料易得，反应条件温和，过程易控制，缩短了生产时间，明显降低了能耗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢雷特(Ceforanide)中间体——邻氨甲基苯乙酸，尤其涉及邻氨甲 基苯乙酸的一种制备方法。
技术介绍
头孢雷特(Ceforanide)是一种非肠道使用的半合成广谱抗生素，其杀菌活性是 由于其对细菌细胞壁的生物合成具有抑制作用，而且对一些内酰胺酶具有高度稳定 性，不容易被内酰胺酶所破坏。体外对G-菌如大肠埃希氏菌、克雷白氏菌、奇异变形杆 菌、普罗威登氏菌、柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、伤寒沙门氏菌、淋病奈瑟氏 球菌，G+菌如葡萄球菌、肺炎链球菌、A型和B型链球菌、草绿色链球菌，厌氧菌如梭杆菌、梭 状芽孢杆菌、消化球菌、消化链球菌等都有抗菌活性，大多数脆弱拟杆菌株耐药，但对一些 其它拟杆菌显示抗菌活性。世界抗生素市场是一个巨大的市场，由于头孢雷特优良的抗菌活性，因此具有广 阔的发展前景。头孢雷特(Ceforanide)为第二代头孢菌素，由Bristol-Mayers Squibb公 司研发，1984年在美国首次上市，商品名是Precef，后又在比利时、希腊、韩国上市。FDA批 准临床适应症为骨与关节感染、心内膜炎、下呼吸道感染、皮肤和组织感染、泌尿道感染、 败血病等。目前本品在国内尚无企业申报，如果申报成功，将是国内首仿。作为生产头孢雷 特的配套产品，其市场也将是十分巨大的。要生产头孢雷特必须使用到邻氨甲基苯乙酸，它是头孢雷特(Ceforanide)生产 的关键中间体。邻氨甲基苯乙酸又名2-氨基苯乙酸，其英文名称为o-Aminoemthylbenzeneacetic acid ；分子式C9Hn02分子量165.20CAS 号40851-65_8为无色结晶体，熔点180_182°C。在pH值小于3. 0的水溶液中以酸式盐存在，且完全溶解；pH值大于3. 5时则析出 结晶。邻氨甲基苯乙酸微溶于水和乙醇。目前，通常的制备方法是以苯乙晴为原料，经硝化、还原、偶联、水解等步骤合成获 得，在《安阳师范学院学报》2000年第4期和《试剂与精细化工》2000年第11期上均有报 道，这类合成方法不仅所用原料紧张、价格高，而且合成条件可苛刻，合成效率不高，更重要 的是产品纯度难以保证，经济性不好。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种。本专利技术所述邻氨甲基苯乙酸的制备方法，以茚为起始原料，采用茚、甲酸与双氧水3在室温条件下反应，在硫酸介质中水蒸气蒸馏得2-茚酮，2-茚酮再与盐酸羟胺的乙醇_水 溶液反应得到肟，通过重排得邻氨甲基苯乙酸内酯，后水解得本产品。本专利技术所用原料均为市购商品，其中茚又称1H_茚；茚；苯并环丙烯；工业茚；英文名禾尔:1H-Indene ；Indonaphthene ；Technical indene分子式C9H8结构式 分子量116.16CAS 号95-13_6基本性质性状无色透明油状液体相对密度() "I5 (25/4°C )凝固点-1.8°C沸点182.6°C溶解情况不溶于水，可溶于醇、醚、丙酮、苯、吡啶等大多数有机溶剂。其他性质 在空气中易氧化，暴露在空气和日光中能形成聚合物。在与硫酸、三氯化铝(A1C13)和其他路易斯酸接触时，得无色树脂。2，3-位双键易 加成，如加氢、加氯化氢、加氯，亚甲基有酸性，可得钠、锂等金属衍生物。其它原料均为常见物质不再介绍。本专利技术的合成技术路线(1)反应方程式1.H202/HC00H ^^^。 NH20H2.H2S04PCI5 I II 其中，化合物IV为头孢雷特侧链。本专利技术的优点如下1、制得的成品含量彡98%。2、合成的低成本采用便宜易得的茚为起始原料，经氧化、重排、水解即得。3、高效能采用了新工艺，以茚为起始原料在室温条件下反应，摒弃了高温高压 的生产工艺，新工艺原料易得，反应条件温和，过程易控制，缩短了生产时间，明显降低了能III附图说明图1为本专利技术的合成工艺流程图；具体实施方式下面举例说明本专利技术的具体实施例方式实施例1 合成路线为 具体操作步骤如下(一)、化合物II的制备在2升的三口瓶上，配上搅拌、滴液漏斗和温度计，加入700毫升88%的甲酸和 140毫升30%的双氧水，保持温度为35°C 40°C，慢慢滴加116克弗，约2小时加完，用约 100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反应体系中，然后室温搅拌7小时，保证反应完全；在35°C 40°C /20 30mmHg条件下，浓缩掉甲酸，得残留物备用，该残留物冷却 后有固体析出，下步使用时需稍稍加热使其液化，便于加料；在2升的反应瓶上装上蒸馏装置，瓶中放置1. 5升7%的硫酸(体积百分比)，加 热至沸腾，慢慢滴加上述残留物，边加边蒸，适时加水以保持水蒸汽蒸馏，水量维持1 1. 5 升为宜，蒸馏速度约为每小时1升为宜，直到蒸出物达到5 6升时为止；蒸出物经10°C以下冷却后，过滤，真空干燥，即得白色固体产物84克 98克，收 率65 % 75 %，熔点57°C 58 V ；该产品即为2-茚酮，它在冷水中可保存很长时间，干燥 后室温下即不稳定，需充氮密封保存在冰箱中。(二)、化合物III的制备297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中，加入盐酸羟胺的乙醇水溶液，室温搅拌48小 时后，搅拌下慢慢倒入5升水中，搅拌30 60分钟，过滤，冷水洗涤，抽干后可直接用60% 的酒精重结晶，可得白色固体肟315克，收率95%，熔点152 153C;所述盐酸羟胺的乙醇 水溶液由188克盐酸羟胺，450毫升酒精和150毫升水配制面成。(三)化合物IV的制备在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90%的硫酸，加热到90°C 95°C，撤掉2. H2S04热源，分批慢慢加入117克上述固体肟，控制加入固体的速度以控制反应的温度维持在 90°C 95°C，在所有的肟加完后，升温到95°C 100°C搅拌约30分钟 60分钟，慢慢滴加 200克水，继续保持温度约2小时 3小时，加入10克活性炭，冷却至室温，过滤，滤液在冰 水冷却下用液碱将体系的PH值调为4 5，过滤，冷水洗涤，抽干后，固体经真空干燥，即得 白色粉状固体产物84克，收率64%，熔点179°C 182°C。权利要求一种，其特征是以茚为起始原料，采用茚、甲酸与双氧水在室温条件下反应，在硫酸介质中水蒸气蒸馏得2-茚酮，2-茚酮再与盐酸羟胺的乙醇-水溶液反应得到肟，通过重排得邻氨甲基苯乙酸内酯，后水解得本产品；反应方程式为具体操作步骤如下(一)、化合物Ⅱ的制备在2升的三口瓶上，配上搅拌、滴液漏斗和温度计，加入700毫升88％的甲酸和140毫升30％的双氧水，保持温度为35℃～40℃，慢慢滴加116克茚，约2小时加完，用约100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反应体系中，然后室温搅拌7小时，保证反应完全；在35℃～40℃/20～30mmHg条件下，浓缩掉甲酸，得残留物备用，该残留物冷却后有固体析出，下步使用时需稍稍加热使其液化，便于加料；在2升的反应瓶上装上蒸馏装置，瓶中放置1.5升7％的硫酸(体积百分比)，加热至沸腾，慢慢滴加上述残留物，边加边蒸，适时加水以保持水蒸汽蒸馏，水量维持1～1.5升为宜，蒸馏速度约为每小时1升为宜，直到蒸出物达到5～6升时为止；蒸出物经10℃以下冷却后，过滤，真空干燥，即得白色固体产物84克～98克，收率65％～75％，熔点57℃～5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢雷特中间体邻氨甲基苯乙酸的制备方法，其特征是：以茚为起始原料，采用茚、甲酸与双氧水在室温条件下反应，在硫酸介质中水蒸气蒸馏得２－茚酮，２－茚酮再与盐酸羟胺的乙醇－水溶液反应得到肟，通过重排得邻氨甲基苯乙酸内酯，后水解得本产品；反应方程式为：＊＊＊具体操作步骤如下：（一）、化合物Ⅱ的制备：在２升的三口瓶上，配上搅拌、滴液漏斗和温度计，加入７００毫升８８％的甲酸和１４０毫升３０％的双氧水，保持温度为３５℃～４０℃，慢慢滴加１１６克茚，约２小时加完，用约１００毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反应体系中，然后室温搅拌７小时，保证反应完全；在３５℃～４０℃／２０～３０ｍｍＨｇ条件下，浓缩掉甲酸，得残留物备用，该残留物冷却后有固体析出，下步使用时需稍稍加热使其液化，便于加料；在２升的反应瓶上装上蒸馏装置，瓶中放置１．５升７％的硫酸（体积百分比），加热至沸腾，慢慢滴加上述残留物，边加边蒸，适时加水以保持水蒸汽蒸馏，水量维持１～１．５升为宜，蒸馏速度约为每小时１升为宜，直到蒸出物达到５～６升时为止；蒸出物经１０℃以下冷却后，过滤，真空干燥，即得白色固体产物８４克～９８克，收率６５％～７５％，熔点５７℃～５８℃；该产品即为２－茚酮，它在冷水中可保存很长时间，干燥后室温下即不稳定，需充氮密封保存在冰箱中；（二）、化合物Ⅲ的制备：２９７克２－茚酮溶于１５００毫升吡啶中，加入盐酸羟胺的乙醇水溶液，室温搅拌４８小时后，搅拌下慢慢倒入５升水中，搅拌３０～６０分钟，过滤，冷水洗涤，抽干后可直接用６０％的酒精重结晶，可得白色固体肟３１５克，收率９５％，熔点１５２～１５３Ｃ；所述盐酸羟胺的乙醇水溶液由１８８克盐酸羟胺，４５０毫升酒精和１５０毫升水配制面成；（三）化合物Ⅳ的制备：在１０００毫升的三口瓶中加入３６０毫升９０％的硫酸，加热到９０℃～９５℃，撤掉热源，分批慢慢加入１１７克上述固体肟，控制加入固体的速度以控制反应的温度维持在９０℃～９５℃，在所有的肟加完后，升温到９５℃～１００℃搅拌约３０分钟～６０分钟，慢慢滴加２００克水，继续保持温度约２小时～３小时，加入１０克活性炭，冷却至室温，过滤，滤液在冰水冷却下用液碱将体系的ｐＨ值调为４～５，过滤，冷水洗涤，抽干后，固体经真空干燥，即得白色粉状固体产物８４克，收率６４％，熔点１７９℃～１８２℃。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨晓放，张国涛，王军花，孙飞虎，王海龙，夏银萍，
申请(专利权)人：金坛市三方医药原料有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]