本发明专利技术提供了一种２，４，５－三氟苯乙酸的制备方法。本发明专利技术以１，２，４－三氟苯和多聚甲醛及氯化剂反应得到２，４，５－三氟苄氯；２，４，５－三氟苄氯再与氰化试剂在离子液体中反应得到２，４，５－三氟苯乙腈；然后再在酸性或者碱性条件下水解，得到２，４，５－三氟苯乙酸。本发明专利技术２，４，５－三氟苯乙酸的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，三废少，安全性好，易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及
技术介绍
2,4,5-三氟苯乙酸是合成治疗II型糖尿病药物Sitagliptin phosphate/Januvia (商品名)的关键中间体。美国专利US 068,141报道了 以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯在碱性条件下反应，水解后得到2,4,5-三氟苯 乙酸。该路线反应条件要求高，原子经济性差，不适合工业化生产。美国专利 US 6,870,067报道了将2,4,5-三氟溴苯制成格式试剂后，与烯丙基溴反应，再在 三氯化钌催化下，用高碘酸氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。该方法中的格氏反应往 往采用乙醚等低沸点易挥发溶剂，容易爆炸，生产安全性差，格氏试剂不稳定， 产品收率低，且所用催化剂三氯化钌及氧化剂高碘酸价格昂贵，不适合工业化生 产。中国专利200510030162.0报道了以1,2,4-三氟苯为原料，氯磺酸及氯化锌为 氯化剂，与多聚甲醛经Blanc反应，制备得到2，4,5-三氟苄氯，再在乙腈中加入 相转移催化剂进行氰化反应，最后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。该路线中氯磺酸 有极浓的刺激性气味，安全性差，且相转移催化剂难以回收利用，原子经济性差， 生产成本大幅度提高，环境友好性差，因此不适合工业化生产。中国专利 200810187895.9报道了用三氟卤苄制成格式试剂，再与二氧化碳反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法无水条件要求高，操作难度大，安全性差，不合适工业化。2,4,5-三氟苯乙腈需经分离提纯后进行水解反应，而分离提纯产物一直是合 成化学的难题，用水提取分离只适用于亲水产物，蒸馏技术也不适宜用于挥发性 差的产物，使用有机溶剂又会引起交叉污染。现在全世界每年的有机溶剂消耗达 50亿美元，对环境及人体健康构成极大威胁。随着人们环境保护意识的提高， 在全世界范围内对绿色化学的呼声越来越高，传统的溶剂提取技术急待改进。而以1，2,4-三氟苯为原料，氯甲基化后在离子液体中与氰化剂反应生成2,4,5-三氟苯乙腈，2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或碱性条件下水解成2,4,5-三氟苯乙酸的方 法无论是从生产安全性的角度还是降低生产成本的角度都是合理的，尤其离子液体具有其独特的理化性能，非常适合作为分离提纯的溶剂，在液-液提取分离上， 离子液体能溶解某些有机化合物、无机化合物和有机金属化合物，而同大量的有 机溶剂不混溶，且回收容易。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，以1,2,4-三氟苯为原料，在氯化剂与 多聚甲醛的作用下生成2,4,5-三氟苄氯，再由2,4,5-三氟苄氯在离子液体中与氰 化剂反应制得2,4,5-三氟苯乙腈，最后由2,4,5-三氟苯乙腈在碱性或酸性条件水 解生成苯乙酸。本工艺的特点是提供一种工艺流程简单、反应条件温和、环境友 好、后处理简便且产物纯度好、收率高、成本低的2，4,5-三氟苯乙酸的制备方法。本专利技术提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下路线实现具体歩骤为.-(l)在1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应，反应产物 在冰水中水解得到2，4,5-三氟苄氯；(2) 2,4,5-三氟苄氯和氰化试剂在离子液体中反应得到2,4,5-三氟苯乙腈； (3)2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或者碱性条件下水解，经纯化处理，得到2,4，5-三氟苯乙酸。其特征在于歩骤(1)中所述的氯化剂为氯化钠或氯化钾中的一种与选自硫 酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物。作为本专利技术一个优选实施方案，反应中所用的氯化剂为氯化钠与选自硫酸、 盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物，优选氯化钠与硫酸的混合物，或者氯 化钠与醋酸的混合物，或者氯化钠与盐酸的混合物。作为本专利技术一个优选实施方案，反应中所用的氯化剂为氯化钾与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物，优选氯化钾与硫酸的混合物，或者氯 化钾与醋酸的混合物，或者氯化钾与盐酸的混合物。作为本专利技术一个优选实施方案，反应中1,2,4-三氟苯与氯化剂(以氯化钠或 氯化钾的摩尔数表示)，多聚甲醛(以单体甲醛的摩尔数表示)的摩尔比为1:(1 5): (1 3)，优选l: U.5 3): (1.5 2.5)。作为本专利技术一个优选实施方案，歩骤(l)的反应温度为-10 10(TC，优选 为10 50°C，步骤(2)的反应温度为20 120°C，优选40 80。C，步骤(3) 的反应温度为60 150°C，优选100 14(TC。作为本专利技术一个优选实施方案，歩骤(2)的氰化反应采用蒸馏后精馏再分步结晶的方法提纯，且以离子液体作为溶剂。作为本专利技术一个优选实施方案，步骤(2)所述的氰化试剂为氰化钠，氰化钾，优选氰化钠。作为本专利技术一个优选实施方案，步骤(2)所述的2,4,5-三氟苄氯与氰化剂的 摩尔比为l: (0.5 3),优选l: (1 1.5)。作为本专利技术一个优选实施方案，步骤(2)所述的离子液体为l-正丁基-3-甲 基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6 ) 、 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐 ([BMIm]BF4)、 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸 盐，优选l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)。作为本专利技术一个优选实施方案，步骤(2)所述的2,4,5-三氟苄氯在离子液体 中的浓度为0.1M 3M，优选1.5M 2.5M。作为本专利技术一个优选实施方案，其特征在于步骤(3)在酸性或碱性条件下 水解，其中所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸，所述碱碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选70%的硫酸。本专利技术的有益效果本专利技术，反应条件温和， 工艺简单，可操作性强，以不挥发，无污染，无臭味，具有高选择性和催化作用 且易于循环回收的新型的高效绿色溶剂离子液体作为溶剂不仅产物易于分离，而 且环境友好，产品纯度好，收率高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用 要求。附图说明图1是本专利技术中2,4,5-三氟苄氯的氢谱谱图。 图2是本专利技术中2,4,5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。 图3是本专利技术中2，4，5-三氟苯乙酸的氢谱谱图。具体实施例方式以下典型反应用来举例说明本专利技术。在本领域内技术人员对专利技术所做的简单 替换或改进等均属于本专利技术所保护的技术方案之内。使用的原料1,2,4-三氟苯，本公司自有产品；多聚甲醛，购自台州市大明 医药化工有限公司；氯化钠购自临海市盐业公司；氯化钾购自广东西龙化工 有限公司；98%硫酸购自台州市椒江凯伦化工有限公司；30%盐酸购自台州 市黄岩力新化工有限公司；98%醋酸购自临海市盐业公司；85%磷酸购自台 州市港口医化有限公司；氰化钠，氰化钾购自台州市中海医药化工有限公司； l-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6):购自上海成捷化学有限公司l-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF4):购自上海成捷化学有限公司l-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐购自上海成捷化学有限公司 l-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐购自上海成捷化学有限公司 碳酸钠，碳酸钾购自杭州龙山化工有限公司 氢氧化钠温岭市化工原料批发有限公司 氢氧化钾上海纯度国际贸易有限公司核磁共振的仪器型号及分析条件采用Bruker Avance DMX500型超导本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２，４，５－三氟苯乙酸的制备方法，通过以下路线实现： ＊＊＊ 具体步骤为： （１）在１，２，４－三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应，反应产物在冰水中水解得到２，４，５－三氟苄氯； （２）２，４，５－三氟苄氯和氰化试剂在离子液体中反应得到２，４，５－三氟苯乙腈； （３）２，４，５－三氟苯乙腈在酸性或者碱性条件下水解，经纯化处理，得到２，４，５－三氟苯乙酸。 其特征在于步骤（１）中所述的氯化剂为氯化钠或氯化钾中的一种与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物。
【技术特征摘要】
1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下路线实现具体步骤为(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应，反应产物在冰水中水解得到2，4，5-三氟苄氯；(2)2，4，5-三氟苄氯和氰化试剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈；(3)2，4，5-三氟苯乙腈在酸性或者碱性条件下水解，经纯化处理，得到2，4，5-三氟苯乙酸。其特征在于步骤(1)中所述的氯化剂为氯化钠或氯化钾中的一种与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物。2. 如权利要求1所述的2,4,5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用 的氯化剂为氯化钠与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物，优选 氯化钠与硫酸的混合物，或者氯化钠与醋酸的混合物，或者氯化钠与盐酸的混合 物。3. 如权利要求1所述的2,4,5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用 的氯化剂为氯化钾与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物，优选 氯化钾与硫酸的混合物，或者氯化钾与醋酸的混合物，或者氯化钾与盐酸的混合物。4. 如权利要求1所述的2,4,5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中1,2,4-三氟苯与氯化剂(以氯化钠或氯化钾的摩尔数表示)，多聚甲醛(以单体甲醛的 摩尔数表示)的摩尔比为l: U 5): (1 3)，优选l: G.5 3): (1.5 2.5)。5. 如权利要求1所述的2，4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(1) 的反应温度为-10 10(TC，优选为10 50°C，...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟建新，邵鸿鸣，
申请(专利权)人：浙江永太科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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