本发明专利技术公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，属于有机化学合成领域。2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法包括下述步骤：（1）将1,2,4-三氟苯在溶剂中溶解，然后与氯乙腈在路易斯酸催化下进行傅氏烷基化反应，得到2,4,5-三氟苯乙腈；（2）2,4,5-三氟苯乙腈与酸进行水解反应，冷却结晶得到2,4,5-三氟苯乙酸。本发明专利技术的方法不使用剧毒氰化物，且避免使用大量浓硫酸，具有污染低、路线短、减少设备投资、成本低、收率高等优点。
【技术实现步骤摘要】
,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，尤其涉及，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。
技术介绍
磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。磷酸西他列汀(I )英文名Sitagliptin phosphate monohydrate,化学名:7-[(3R)_3-氨基—I—氧代-4- (2，4，5-三氟苯基)丁基]_5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-I, 2，4-三唑并吡嗪磷酸盐，分子式为C16H15F6N5O H3PO4, 2006年10月17日默克公司宣布美国食品药品管理局已批准磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphata)。该药成为美国市场迄今为止仅有的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4 (DDP-4)抑制剂类药物。文献报道的西他列汀的合成，都是关键中间体2，4，5-三氟苯乙酸(II)原料，经过较长的路线合成，因此如何能够简单高效的合成2，4，5-三氟苯乙酸就十分关键。文献中报道的三氟苯乙酸的合成路线大概有如下几种，但是针对于工业化生产都有不尽如人意之处。路线I :该路线以2，4，5-三氟溴苯为起始原料，与乙二酸二乙酯在强碱性条件下反应，然水解得到产物，该路线对反应条件要求较高，不适于工业化生产。路线 2 该路线同样以2，4，5-三氟溴苯为起始原料，先生成格式试剂，然后和烯丙基溴发生取代，最后在催化剂作用下氧化得到三氟苯乙酸。该路线使用格式反应对无水要求较高，且使用的催化剂和氧化剂价格昂贵，不适合工业化生产。3路线3 该路线使用三氟苯为原料，先进行乙酰化，然后Willgerodt-kindler反应生产硫代三氟苯乙酸酰胺，然后水解得到三氟苯乙酸。该路线中的WillgeiOdt-kindler反应收率较低，且反应过程中产生大量的恶臭硫化物，对环境污染较大，后处理提纯较为困难，不易实现工业化。路线4 F此路线I1 F以间三氟苯为起始原料，利用氯甲基化反应得到三氟氯苄，然后使用了剧毒的氰化钠得到三氟苯乙腈，再经过水解得到三氟苯乙酸。该路线在进行氯甲基化时使用了大量的浓硫酸， 且使用剧毒的氰化物，对环境造成极大的压力。路线5 该路线同样以三氟苯为起始原料，同样先进行氯甲基化反应，然后进行格式反应， 向格式试剂中通二氧化碳最终得到三氟苯乙酸。该路线较之上一条路线，成功的避免了使用剧毒的氰化钠，但是格式反应有着难引发，不易控制等缺点，极不利于工业化。综合以上，现有的生产三氟苯乙酸的技术均存在着某些不足，尤其缺乏对环境的考虑，因此设计一条原料简单易得、操作简单、成本低、收率高，且对环境压力小的路线十分必要。
技术实现思路
本专利技术提供，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，本专利技术的方法不使用剧毒氰化物，且避免使用大量浓硫酸，具有污染低、路线短、减少设备投资、成本低、收率高等优点。本专利技术所采取的技术方案是，4, 5-三氟苯乙酸的制备方法，其制备路线如下制备方法包括下述步骤(1)将1，2，4-三氟苯在溶剂中溶解，然后与氯乙腈在路易斯酸催化下进行傅氏烷基化反应，得到2，4, 5- 二氟苯乙臆；(2)2,4,5-三氟苯乙腈与酸进行水解反应，冷却结晶得到2，4，5-三氟苯乙酸。其中，步骤(I)中1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料摩尔比为1:1-2.5 ;路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、四氯化锡；路易斯酸用量为1，2，4-三氟苯摩尔数的 3%-30% ;反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，I，2- 二氯乙烷；溶剂用量为1，2，4-三氟苯(质量)/溶剂(体积)=1:3-10 ;反应温度为40-85°C，反应时间为2-4小时。步骤(2)中所用酸为浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸中的一种或几种；反应温度为60-150°C;反应时间为1-6小时；2，4，5-三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2，4，5-三氟苯乙腈(质量)/酸(体积)=1 :1-1:10。最佳的方案为步骤(I)中1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料比例为1:1.2-1.5 ;路易斯酸为三氯化铝和氯化锌；路易斯酸用量为1，2，4-三氟苯摩尔数的为5%-10% ;所述反应溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷；溶剂用量为1，2，4-三氟苯(质量)/溶剂(体积)=1:4-6。步骤(2)中反应温度为100-140°C;反应时间为3_4小时；2，4，5_三氟苯乙腈与酸的投料量之比为2，4, 5- 二氟苯乙腈(质量)/酸(体积)=1:2-3。反应中浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸为工业用浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸和冰醋酸，质量浓度分别为37%、98%、85%和99%。采用上述技术方案所产生的有益效果在于1.成功的避免了剧毒氰化物的使用，且避免了氯甲基化过程中大量浓硫酸的使用，污染低,大大降低了对环境的压力。2.与现有技术相比，缩短了反应路线，大大减少了设备投资，降低成本，且收率高， 易于实现工业化生产。具体实施例方式以下实施例中1-5为2，4，5-三氟苯乙腈的制备，6_10为2，4，5_三氟苯乙酸的制备。实施例I2,4, 5- 二氟苯乙臆的制备在IL反应瓶中加入132gl，2，4-三氟苯，加396ml 二氯甲烷溶解，然后加入8. 05g氯化铁，75g氯乙腈,加热至40°C,回流4小时,停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸懼，回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈124g，收率72. 5%。实施例22,4, 5- 二氟苯乙臆的制备IL反应瓶中加入132g I, 2，4-三氟苯，加1320ml三氯甲烷溶解，然后加入13. 2g三氯化招，187. 5g氯乙腈,加热至60°C,回流3小时,停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈130g，收率76. 0%。实施例32,4, 5- 二氟苯乙臆的制备IL反应瓶中加入132g I, 2，4-三氟苯，加528ml四氯化碳溶解，然后加入20. 4g三氟化硼，112. 5g氯乙腈，加热至80°C，回流2小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏， 先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈132g，收率77. 2%。实施例42,4, 5- 二氟苯乙臆的制备IL反应瓶中加入132g 1，2，4-三氟苯，加792ml 1，2-二氯乙烷溶解，然后加入7. 77g 四氯化锡，80g氯乙腈，加热至85°C，回流2小时，停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈135g，收率78. 9%。实施例52,4, 5- 二氟苯乙臆的制备IL反应瓶中加入132g 1，2，4-三氟苯，加792ml 1，2-二氯乙烷溶解，然后加入18g氯化锌，150g氯乙腈,加热至85°C,回流2小时,停止反应。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸懼， 先回收溶剂，然后蒸馏得2，4，5-三氟苯乙腈133g，收率77. 8%。实施例62.4,5-三氟苯乙酸的制备(I)在IL反应瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入IOOml浓硫酸，加热至100°C，并在此温度下反应3小时，反应液倒入5L冰水中，大量白色固体析出，过滤得2，4，5-三氟苯乙酸 106，收率 95. 5%ο实施例72.4,5-三氟苯乙酸的制备在IL反应瓶中加入IOOg三本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏翔，张月成，李志陵，刘细建，刘劲松，孙海丽，王建柏，
申请(专利权)人：沧州那瑞化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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