抑制3-取代的-2-羟吲哚的光分解制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及防止下式的某些３－取代的－２－羟吲哚－１－甲酰胺及其药物容许的碱式盐在光存在下分解，式中Ｘ为Ｈ、Ｃｌ或Ｆ；Ｙ为Ｈ或Ｃｌ；Ｒ为苄基或噻吩基，每一个也可用Ｃｌ或Ｆ取代。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制下式的某些3-取代的-2-羟吲哚-1-甲酰胺及其药物容许的碱式盐的光分解。 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可被Cl或F取代。U.S.4569942公开了一些下式的2-羟吲哚-1-甲酰胺 式中X为H、F、Cl、Br、C1～C4烷基、C3～C7环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、三氟甲基、C1～C4烷基亚硫酰基、C1～C4烷基硫酰基、硝基、苯基、C2～C4烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基、C1～C4烷酰氨基、苯甲酰氨基或每一所述的烷基有1～3个碳的N，N-二烷基氨磺酰基；Y为H、F、Cl、Br、C1～C4烷基、C3～C7环烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基和三氟甲基；R1为C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C4～C7环烯基、苯基、取代苯基、所述烷基有1～3个碳的苯烷基、所述烷基有1～3个碳的(取代苯基)烷基、所述烷基有1～3个碳的(取代苯氧基)烷基、所述烷基有1～3个碳的(噻吩氧基)烷基、萘基、双环〔2.2.1〕庚烷-2-基、双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R；n为0、1或2；Q为由呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、嘧唑、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩得到的二价基；R2为C1～C6烷基、C3～C7环烷基、苄基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或 其中R3和R4为H、F、Cl、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或三氟甲基。该专利还公开，所述的2-羟吲哚-1-甲酰胺是环氧合酶和脂肪氧合酶的抑制剂，它在哺乳动物中具有止痛活性，并用于治疗疼痛和减轻慢性疾病症状的痛苦。U.S.4556672公开了某些下式的3-酰基取代的2-羟吲哚-1-甲酰胺。 式中X、Y和R′为如上述US4569942的化合物描述的。US4861794公开了下式化合物及其药物容许的碱式盐用于抑制白细胞介质-1(IL-1)的生物合成和治疗IL-1的介导紊乱和机能障碍， 式中X为H、Cl或F，Y为H或Cl，R为苄基或噻吩基。本专利技术涉及一种抑制式1化合物及其烯醇型化合物或其药物容许的盐的光分解的方法， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个都可被Cl或F取代；所述的光分解由光源发射的光引起，该法包括在所述的化合物和所述的光源之间引入光吸收材料。在本专利技术的优选方法中，所述的光吸收材料是一种选自黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6，红色淀#40和红色淀#3的染料。在本专利技术另一优选方法中，所述的光吸收材料是黄染料#6。在另一方面，本专利技术涉及一种含有选自下式化合物或其药物容许的碱式盐的药物有效成分的片剂， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；所述的片剂涂有含足够数量黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6、红色淀#40和红色淀#3的涂层，以抑制所述的药物有效成分的光分解。在一优选的方面中，本专利技术包括一经涂覆的片剂，其中所述的涂层含有足够数量的黄染料#6，以抑制所述的药物有效成分的光分解。在另一优选的方面中，本专利技术包括一胶囊，它含有选自下式化合物或其药物容许的碱式盐的药物有效成分， 式中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个也可用Cl或F取代；所述的胶囊壳含有足够数量黄染料#6、红染料#40、红染料#3、黄色淀#6，红色淀#40和红色淀#3，以抑制所述的药物有效成分的光分解。在U.S.4556672和5290802中公开了下式的化合物 及其烯醇形式化合物 和药物容许的碱式盐及上述化合物质的制备方法，其中X为H、Cl或F；Y为H或Cl；R为苄基或噻吩基，每一个都可用Cl或F取代。这些专利的公开内容在这里作为参考并入本专利技术。已发现这些化合物对光是敏感的，能被光分解。本专利技术涉及通过阻止光与所述化合物接触来防止式I化合物及其烯醇形式化合物的光分解的方法。在本专利技术中使用的术语“光源”指太阳光或任何能产生波长小于600纳米光的人造光源。“光吸收材料”指能屏蔽所有的或大部分波长的光的材料如不透明的玻璃或金属；或者能吸收小于600纳米波长光的材料如紫外线稳定剂或染料。光吸收材可用于包装材料如折叠袋、小药囊或瓶子。化学光吸收材料如紫外线稳定剂可加到包括折叠袋、小药囊或瓶子在内的包装材料中，或者优选加在胶囊壳或片剂涂层中。化学光吸收材料也可在制片或放入胶囊壳以前直接与有效成分混合。“抑制光分解”指在统计学上显著减少在下面描述的光引起的降解产物的生成。在下面描述的抑制光分解的方法中，优选的是这样一些方法，其中使用的化合物是上述式I的化合物；其中X为Cl，Y为H，R为噻基的化合物；其中X为F，Y为Cl，R为噻吩基或4-氯-噻吩-2-基的化合物；其中X为F、Y为Cl、R为2-噻吩基的化合物；以及其中X为H、Y为Cl、R为苄基的化合物。特别优选的是其中X为Cl，Y为H，R为2-噻吩基的方法。式I化合物可以烯醇形式存在；所有这样的烯醇形式及其盐都包括在本专利技术中。正如US4556672和5290802中公开的，本专利技术保护的化合物是酸性化合物及生成的碱式盐。所有这样的碱式盐都在本专利技术范围内，都可按这些专利公开的内容制成。在本专利技术范围内这些适用的盐包括有机盐和无机盐，其中包括但不限于用氨、有机胺、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属烷氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢化物和碱土金属烷氧化物生成的盐。生成这些碱式盐的代表性碱的例子包括氨；伯胺，如正丙胺、正丁胺、苯胺、环己胺、苄胺、对甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺；仲胺，如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、吗啉、吡咯烷和哌啶；叔胺，如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶和N-甲基吗啉；氢氧化物，如氢氧化钠；烷氧化物，如乙醇钠和甲醇钾；氢化物，如氢化钙和氢化钠；碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠。优选的盐是钠、钾、铵、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的盐。特别优选的是钠盐。本专利技术适用的化合物包括溶剂化物；如上述化合物的半水合物和一水合物。光引起的3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺的降解主要出现在光波长小于600纳米下，生成的主要分解产物是苯甲酸或噻吩甲酸和羟吲哚-1-甲酰胺。通过阻止波长小于600纳米的光与3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺接触的方法可避免这一降解。已发现红色染料和黄色染料在阻止光接触以及有关的光引起的3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺的降解方面是有效的。优选的染料是FD&C红染料#40、FD&C红染料#3和FD&C黄染料#6。黄染料#6是特别优选的。当这些染料与羟吲哚混合或涂在预制的片剂上成涂层或加到装有羟吲哚的明胶胶囊中时，它们在阻止光引起的3-取代的羟吲哚-1-甲酰胺降解方面是有效的。优选的方法是片剂的涂层。药物片剂的薄膜涂层在本领域中是大家熟悉的，例如在US4828841、3981948和3802896中描述，在这里它们作为参考并入本专利技术。适用于与所选染料配方的薄膜涂层材料如White Opadry、Opadry ll、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制下式化合物及其烯醇形式化合物或药物容许碱式盐光分解的方法＊＊＊式中Ｘ为Ｈ、Ｃｌ或Ｆ；Ｙ为Ｈ或Ｃｌ；Ｒ为苄基或噻吩基，每一个也可用Ｃｌ或Ｆ取代；由光源发射的光引起所述的光分解，该法包括在所述的化合物和所述的光源之间引入光吸收材 料。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WC纽林，SM劳克林，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]