哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一些新的哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂，以及它们在医疗上的应用，特别是在治疗精神失调方面的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一些新的哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂，以及它们在医药上的应用，特别是在治疗精神失调方面的用途。美国专利2,739,968描述了具有抗组胺，抗痉挛，抗乙酰胆碱以及止痛活性的取代哌啶衍生物。英国专利1 320 481公开了一些具有抗组胺活性的偕-二芳基亚乙基衍生物。有效的抗精神病(精神抑制)药物包括三环吩噻嗪，噻吨，二苯并氮杂类以及苯甲酰胺类和丙基苯基酮类。这些化合物可以阻断多巴胺D2受体，并使多巴胺的转运活性降低。其结果是，这些化合物引起了人体一些特征性的精神方面的副作用，例如椎体束外副作用，如肌张力障碍和运动障碍(R.J.Baldessarini，1996，Goodman和Gilman’s《治疗的药理学基础》，第九版，eds.J.G.Hardman等人)。在动物实验中，这些副作用通过僵住症的形式显现出来。因此需要提供一系列不带有这些衰弱性副作用的抗精神病药物。本专利技术提供了一些哌啶衍生物，它们具有强的抗精神病活性，但并不显示僵住症作用，因此在治疗剂量范围内不引起椎体束外副作用。因此本专利技术提供了下列式I化合物或它们的药用盐或溶剂化合物， 其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基(其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，以及C1-6链烯基)，取代噻吩基或取代呋喃基(其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，以及C1-6链烯基)；R2为卤素且R3为C1-6烷基或C3-6环烷基甲基。本专利技术包括具式(I)的哌啶衍生物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基(其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基基团可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷氧基)，取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。更优选的是具式(I)的哌啶衍生物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基(其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基基团可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷氧基)，取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。具式(I)化合物的实施例包括实施例1-7中所描述的哌啶衍生物。在这里术语烷基代表直链或支链烷基基团。这类烷基基团包括甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基和新己基。这类烷基基团优选的是C1-4烷基。有关环烷基包括环丙基和环戊基。C3-6环烷基甲基包括环丙基甲基和环戊基甲基。有关链烯基团包括以E-或Z-形式或它们的混合物形式存在的基团，当它们至少含有三个碳原子时，可以为支链。这类链烯基团中优选的是C1-4链烯基。链烯基团的实施例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基以及新己烯基。有关术语烷氧基具有本领域技术人员理解的含义，其包括直链和支链。烷氧基团的实施例包括甲氧基和乙氧基。优选的烷氧基包括C1-4烷氧基。术语卤素包括氯，溴，氟和碘。苯并噻吩基，苯并呋喃基，萘基，取代噻吩和取代呋喃基团包括2-和3-苯并噻吩基，2-和3-苯并呋喃基，2-和3-萘基，取代-2-噻吩基，取代-3-噻吩基，取代-2-呋喃基和取代-3-呋喃基。苯并噻吩基，苯并呋喃基，萘基，噻吩基和呋喃基环取代基团可以在任意可取代的位置上。环取代的具体实施例包括氟，氯和甲氧基。优选的R1的实施例为取代噻吩，更优选为取代-2-噻吩基，其中的噻吩基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，优选氯原子和C1-6烷基，优选甲基或乙基，最优选甲基。优选的R2的实施例为氟，最优选是4-氟。R3优选甲基。根据本专利技术，优选的式(I)化合物或它们药用盐类或溶剂化物包括其中R1为取代噻吩基，其中的噻吩基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素和C1-6烷基；R2为卤素；且R3为C1-6烷基的化合物。进一步优选的式(I)化合物或它们药用盐类或溶剂化物包括那些其中的R1为取代-2-噻吩基，其中的噻吩基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自氯和甲基，最优选4-氯和4-甲基；R2为氟，更优选4-氟，且R3为甲基的化合物。根据本专利技术，可以用来治疗精神失调的特别优选的化合物为1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基-哌啶以及1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基-哌啶；或它们药用盐类或溶剂化物。为用作治疗，式(I)化合物的盐是那些其中的相反离子是药学上可接受的盐。然而，非药用盐也可以使用，例如在制备或纯化药用化合物时。所有盐类，无论是药学上可接受或非药学上可接受的盐均包括在本专利技术的范围内。药学上可以接受的酸加成盐包括那些衍生自无机酸的盐，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸，以及有机酸，如酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，丙酸，乙醇酸(glycolic)，葡糖酸，琥珀酸，甲磺酸，芳磺酸，例如苯或对甲苯磺酸。本专利技术中优选的盐包括盐酸，马来酸，琥珀酸以及富马酸加成盐。本专利技术的溶剂化物包括水合物。进一步地，本专利技术提供了用于治疗的具式(I)化合物及其药学上可接受的盐类或溶剂化物，特别是用来治疗或预防精神失调症，例如精神分裂症，躁狂，机能亢进，物质滥用，呕吐以及精神分裂形失调。本专利技术进一步包含治疗患有或易于患有精神失调症，包括任何前述失调的动物(例如哺乳动物包括人类)的方法，其包括给予有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物。进一步地，本专利技术提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐类或溶剂化物在制备用于治疗或预防任何前述失调的药物方面的用途。当然，式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物(又称为活性成分，需要达到治疗效果)的量可以根据特定的化合物，给药途径，接受治疗者的年龄和情况以及所治疗的病情进行变化。对于任何上述提及的失调，合适的每日剂量在0.001-25mg/kg体重(例如人类)/每天，优选0.1-10mg/kg体重/每天，最优选0.25-5mg/kg体重/每天。在每天中，所需的剂量可分一，二，三，四，五或更多的亚剂量以合适的时间间隔进行给药。虽然活性化合物可以单独给药，但优选是以药物制剂的形式给药。因此本专利技术进一步提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及药学上可接受的载体和任意其它治疗剂的药物制剂。“可接受载体”的含义是其可与制剂中的其它成分配伍，并且对患者无害。制剂包括那些适合于口服，直肠，鼻腔，局部(包括透皮，颊部和舌下)，阴道或非肠道(包括皮下，肌内，静脉，真皮内和玻璃体内)给药的制剂。制剂可以采用制药领域内已知的方法来制备，例如用Gennaro等人在Remington’s Pharmaceutical Sciences(18版，Mark出版公司，1990，特别参看第8部分药物制剂和它们的制备方法)中所述方法。这类方法包括将有关的活性成分引入载体中，该载体含有一或多种附加成分本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物。＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基，其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］ 烷基以及Ｃ↓［１－６］链烯基；取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基和Ｃ↓［１－６］链烯基；Ｒ↓［２］为卤素，Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基甲基。

【技术特征摘要】
EP 1996-11-14 96203175.31.式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物。其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基，其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷氧基以及C1-6烷基；取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷基和C3-6环烷基；R2为卤素，R3为C1-6烷基或C3-6环烷基甲基。2.权利要求1中的化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基，其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基基团可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷氧基；取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。3.权利要求1或2中的化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物，其中R1为被一或多个选自卤素或C1-6烷基取代的噻吩基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。4.权利要求1-3任一中的化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物，其中R1为被一或多个选自氯和甲基取代的2-或3-噻吩基；且R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR拉，SG吉布桑，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]