制备5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的方法技术

＊＊＊ （Ⅳａ） ＊＊＊ （Ⅳｂ） 本发明专利技术公开了制备５－氟－６－氯－３－（４－氯－２－噻吩甲酰）－２－羟基吲哚－１－甲酰胺的新方法，其特征在于使５氟－６－氯－２－羟基吲哚－１－甲酰胺与下列Ⅳａ或Ⅳｂ的化合物或其活化的衍生物反应，然后脱去甲硅烷基。式中每个Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或苄基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
4-氯-2-噻吩甲酸的结构为 它是合成药物化合物的重要中间体，例如，Ehrgott等人在美国专利5,047,554实施例72中公开的5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。J.Iriarte等人在J.Heterocyclic Chem.，13 393(1976)上，发表了4-氯-2-噻吩甲酸(这里，为了方便简写为“CTCA”)的合成。该文报导了用氧化银氧化相应的2-醛得到定量产率CTCA的粗品。报导了粗品酸熔点(mp)为124-126℃。进一步指出此产物“用甲醇或二氯甲烷反复结晶”熔点为131-132℃。Iriarte等人在同一篇文章中又报导了用4-氯噻吩-2-甲酸乙酯在氢氧化钾甲醇溶液中皂化，这里的甲酸酯是在三氯化铝存在下，由噻吩-2-甲酸乙酯直接氯代得到的，制备的CTCA熔点为125-126℃。Lemaire等人在J.Electroanal.Chem.，281，293，(1990)中特别报导了采用格氏试剂方法制备3-氯-2-三甲基甲硅烷基噻吩，产物用于电聚合以制备聚(3-氯噻吩)。不论是CTCA还是任何合成它的方法均未被公开。出CTCA，这种方法将潜在的反应位置保护起来，因此阻止了副产物生成。从最广泛的方面来看，本专利技术提供了一个制备4-氯-2-噻吩甲酸的方法，它包括从式IVa化合物中脱去甲硅烷基-SiR3， 其中每个R基独立地选自(C1-C6)烷基、苄基和苯基。上面制备4-氯-2-噻吩甲酸方法的一种变异方法包括从式IVb化合物中脱去甲硅烷基-SiR2- 其中R的定义如前面所述。更详细地，制备4-氯-2-噻吩甲酸的方法包括下列步骤1)在温度低于约-50℃条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式为R3SiX甲硅烷基化合物处理，其中X代表离去基，每个R基独立地选自(C1-C6)烷基、苄基和苯基，结果生成式Ia化合物 2)在温度低于约-50℃条件下，用足够量的碱处理步骤(1)的产物，使氯代噻吩环5位去质子，因此相应地生成式IIa的负离子 3)在温度低于-50℃条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，相应地生成式IIIa的一元羧酸盐 4)将步骤(3)的产物转变为相应的酸(即式IVa的酸)；和5)脱去硅烷基-SiR3。紧接上述制备4-氯-2-噻吩甲酸的另一种方法包括下列步骤1)在温度低于约-50℃条件下，用碱处理3-氯噻吩，随后用式R2SiX2甲硅烷化合物处理，其中X和R如产面所述，因此生成式Ib化合物 2)在温度低于约-50℃条件下，用足够量碱处理步骤(1)的产物，使二噻吩环的5位和5′位去质子，因此相应地生成式IIb的二负离子 3)在温度低于-50℃条件下，用二氧化碳处理步骤(2)的产物，生成式IIIb相应的二元羧酸盐 4)将步骤(3)的式IIIb产物转变成相应的二元酸(即化学式IVb化合物)；和5)脱去甲硅烷基-SiR2-。作为离去基“X”常用的是卤基(包括氯、溴和碘)、三氟甲磺酸酯基、三氟乙酸酯基、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、1，2，4-三唑基和咪唑基，以及本领域已知的其它基团。优选氯和三氯甲烷磺酸酯基，由于它们是容易得到的商品。作为C1-C6烷基的R的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正己基。用上述方法制备的CTCA是相当纯的，熔点为138℃，表明了这种方法比先有技术方法制备出的产品纯度高得多，先有技术方法即使经过反复重结晶，熔点仅为131-132℃。本专利技术进一步提供了制备5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(反应路线1下方结构式VIII)的多种方法(它们是变异方法)，它们包括在碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺(反应路线中结构式VII)与按照上面描述的任一方法制备的4-氯-2-噻吩甲酸的活化形式(例如其酰氯、酰基咪唑或甲酯)进行反应。最好应用由CTCA与羰基二咪唑反应制备的活化酰基咪唑或者由CTCA与亚硫酰氯反应制得的酰氯。这两种优选的活化的衍生物都可以用常规的方法制得。制备5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的再一方法包括下面步骤(1)在碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺与式IVc的活化的一元羧酸反应 (其中Y代表氯、1-咪唑基或甲基)，因此相应地生成式Va的5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-三取代的甲硅烷基-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺 (2)脱去甲硅烷基-SiR3。紧接上述方法的一种变异方法包括下面步骤(1)碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺与式IVd的活性二元羧酸反应 (其中Y如前面所述)，因此相应地生成式Vb化合物 (2)脱去甲硅烷基-SiR2-。化学式IVa和IVb化合物也是新化合物，因此它提供了本专利技术的又一个特征。以式R3SiX为例，本专利技术的化学反应可以概述成总反应路线如下反应路线I 本领域的技术人员知道在反应路线I中，应用式R2SiX2甲硅烷化合物来替代式R3SiX的甲硅烷化合物时，其相应的结果是用前述的化学式Ib的二聚的3-氯噻吩来替代式Ia的一元衍生物，用前述的式Ⅳb的二元酸来替代式IVa的一元酸和用前述的式Vb的二元衍生物来替代式Va的一元衍生物。首先，值得注意的是所有下面说明的反应必须在惰性气氛中进行，优先选用氩气或氮气。为了方便起见，下面把甲硅烷保护基R3Si-(和-R2Si-)简称为“保护基”，把该甲硅烷基化合物简称为“保护试剂”。还要注意当指定温度为低于约-50℃，优选低于-70℃时，最好选用温度-78℃，因为它用干冰/丙酮浴很容易实现。更低温度也是做得到的，例如用液氮冷却己烷浴，可以达到-94℃温度，但是没有显著的优越性。2位保护物3-氯噻吩可以这样制备首先用等量的强碱(如烷基锂)，处理3-氯噻吩，温度低于-50℃，优选低于-70℃，这样去质子作用是区域选择性的且有利于2位。碱优先选用正丁基锂，由于它已经商品化。将3-氯噻吩和碱分别溶于惰性溶剂(“惰性”是相对于所应用的反应条件而言)中，如四氢呋喃(THF)和己烷。把反应混合物进行搅拌，时间的范围由半小时到数小时。这时可以加入等量或略微过量(10％)的保护试剂。经几分钟到数小时后，将反应混合物加热到室温左右或小于室温，加入水和/或盐水终止反应。然后把保护的产物萃取到一个适当的有机溶剂中，通常情况下为乙酸乙酯，然后干燥、和用传统蒸发方法分离。然后在一个适当的无水溶剂[如四氢呋喃(THF)]中，将2-保护的-3-氯噻吩与碱(等量或略过量)反应，温度低于-50℃，优选低于-70℃，使噻吩的硫原子邻近的未保护的那个碳原子上选择性脱去质子。在保持温度低于-50℃的同时，用二氧化碳处理脱去质子的中间体。因此使中间体捕捉二氧化碳产生式IIIa或IIIb的4-氯-5-保护的-2-噻吩羧酸盐。专业人员知道应选用适当的碱，这个碱具有比保护基较弱的亲核性，因此它不进攻或取代已连接在噻吩环上的保护基。这个步骤有用的碱的实例包括二烷基胺化锂类，它们可以直接用二烷基与烷基锂化合物反应非常方便地制得。例如，在前述步骤生成的2-保护的-3-氯噻吩引入之前，把正丁基锂在四氢呋喃中于0℃与等量的二烷基胺(如二异丙基胺)反应，因此生成二异丙基胺化锂。然后本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备５－氟－６－氯－３－（４－氯－２－噻吩甲酰）－２－羟基吲哚－１－甲酰胺的方法，它包括：（１）在碱存在下，将５－氟－６－氯－２－羟基吲哚－１－甲酰胺与下式Ⅳａ的一元羧酸或其活化衍生物反应＊＊＊ （Ⅳａ）其中每个Ｒ独立地选自Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］烷基、苄基和苯基，从而相应地生成５－氟－６－氯－３－（４－氯－３－取代的甲硅烷基－２－噻吩甲酰）－２－羟基吲哚－１－甲酰胺，然后再脱去甲硅烷基－ＳｉＲ↓［３］；或者（２）在碱存在下，将５－氟－６－氯－２－羟基吲哚－１－ 甲酰胺与下式Ⅳｂ的二元羧酸或其活化衍生物反应＊＊＊ （Ⅳｂ）其中每个Ｒ独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苄基和苯基，然后从得到的产物中脱去甲硅烷基－ＳｉＲ↓［２］－。

【技术特征摘要】
US 1992-11-23 9799831.制备5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的方法，它包括(1)在碱存在下，将5-氟-6-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺与下式IVa的一元羧酸或其活化衍生物反应其中每个R独立地选自C1-C6烷基、苄基和苯基，从而相应地生成5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-取代的甲硅烷基-2-噻吩甲酰)...

【专利技术属性】
技术研发人员：LE贝吉斯，GR舒尔特，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]